37. Аллергические реакции немедленного типа
Общая и местная анафилаксия
Анафилаксия(беззащитность, от гр.ana— обратное, противоположное действие иphylaxis— охранение, самозащита) — состояние приобретенной повышенной чувствительности к действию какого-либо чужеродного белка (анафилактогена). Анафилаксию впервые наблюдали у собак французские ученые Рише и Портье (1902), а у морских свинок Г. П. Сахаров (1905). Реакцию, возникающую после повторной (разрешающей) инъекции чужеродного белка, А. М. Безредка назвал «анафилактическим шоком» (1912).
Анафилаксия животных представляет удобную экспериментальную модель для изучения механизмов аллергии. Анафилаксия лучше всего воспроизводится у морской свинки, кролика, собаки. У мелких лабораторных животных (крысы, мыши), а также у холоднокровных животных анафилаксия воспроизводится с трудом. У человека реакция на чужеродную сыворотку чаще протекает в виде сывороточной болезни, анафилактический шок возникает реже.
Развитие анафилаксии как у человека, так и у животных, складывается из трех последовательных процессов:
1) сенсибилизации (подготовка),
2) анафилактического шока (разрешение) и
Анафилактический шок. Возникает в ответ на повторное (разрешающее) парентеральное введение анафилактогена сенсибилизированному животному — морской свинке, кролику, собаке и др.
Разрешающее введение анафилактогена (чужеродной сыворотки) производится в кровь в количестве, превышающем примерно в 10 раз сенсибилизирующую дозу. Шок возникает через 1—2 минуты после введения разрешающей дозы. У различных животных течение шока имеет свои особенности.
Морская свинка. После введения разрешающей дозы сыворотки морская свинка начинает беспокоиться, почесывает мордочку, на ней взъерошивается шерсть. Затем появляется одышка, непроизвольное мочеиспускание, дефекация, судороги. Свинка падает на бок. Одышка нарастает. Животное погибает при явлениях асфиксии от паралича дыхательного центра.
На вскрытии погибшей от анафилактического шока свинки находят очаги эмфиземы и ателектаза в легких, застой крови в правом сердце, печени, селезенке. Вздутые вследствие спазма гладких мышц бронхиол легкие обычно закрывают сердце.
Собаки. Существенное значение в динамике анафилактического шока имеют расстройства портального кровообращения и застой крови в печени и сосудах кишечника. Поэтому анафилактический шок у собак протекает по типу острой сосудистой недостаточности, но лишь в редких случаях бывает смертельным.
Кролики. Ведущим расстройством в патогенезе анафилактического шока является застой крови в малом круге кровообращения. Застойные явления в малом круге сопровождаются развитием отека легких и острой недостаточности правого сердца.
Мыши и крысы. Анафилаксия у этих животных воспроизводится с трудом. Для облегчения сенсибилизации необходимы дополнительные воздействия: адреналэктомия или введение проводника по Фрейнду. Шок у крыс и мышей характеризуется резкими нарушениями проницаемости капилляров и дыхания. Отсюда отеки мордочки, лапок, половых органов, синюшность, асфиксия. Смерть наступает от паралича дыхания. На вскрытии обнаруживаются кровоизлияния в кишечнике.
Обезьяны. Анафилактический шок у обезьян удается воспроизвести не всегда. Однако у обезьянMacacus Rhesusописаны и случаи общего анафилактического шока, и местные аллергические реакции типа феномена Артюса. При шоке у обезьян наблюдается затруднение дыхания, коллапс. Количество тромбоцитов падает, свертываемость крови понижается. На вскрытии обнаруживается эмфизема легких с петехиальными геморрагиями.
Если животному, перенесшему анафилактический шок и выжившему, вновь ввести тот же самый аллерген — анафилактоген вскоре после шока, то никакой реакции не наступит, так как возникло состояние десенсибилизации.
Шок не возникает, если разрешающую дозу аллергена ввести в ранние сроки сенсибилизации (7—8 дней); у этого животного не будет шока и в оптимальные сроки сенсибилизации (2—3 недели), т. е. возникает десенсибилизация (см. рис. 17). Десенсибилизацию можно получить и в поздние (оптимальные) сроки сенсибилизации путем введения антигена малыми дозами подкожно или внутримышечно (но не в кровь!). Состояние десенсибилизации у морской свинки длится 2 недели и больше, а у кролика всего 3—4 дня.
Анафилактический шок не возникает, если сенсибилизированной морской свинке разрешающую дозу аллергена ввести в кровь под наркозом. После выхода из наркоза животное оказывается десенсибилизированным. А. М. Безредка объяснял десенсибилизирующее действие наркотиков тем, что клетки центральной нервной системы не реагировали на продукты взаимодействия аллергена с антителами.
Снижение чувствительности сенсибилизированного организма к специфическому аллергену при повторных инъекциях его используется в клинике для лечения аллергических болезней. Специфическая гипосенсибилизация проводится путем повторных парентеральных введений больному (чаще всего внутримышечно или подкожно) небольших доз специфического аллергена. Постепенно чувствительность больного к аллергенам снижается.
Местные проявления анафилаксии. Кроме общих проявлений анафилаксии в виде анафилактического шока, в организме возникают и местные реакции.
Наиболее характерным примером местной анафилаксии являются так называемые феномены Артюса и Овери.
Феномен Артюса. Если ввести кролику под кожу 0,5—1 мл лошадиной сыворотки, то введенный белок быстро рассасывается, не оставляя заметной реакции. Повторные подкожные введения такого же количества сыворотки с интервалом в 5—6 дней сопровождаются замедлением рассасывания введенного белка и появлением воспалительной реакции: гиперемии, отека, эмиграции лейкоцитов. В дальнейшем (через 4—5 инъекций) возникает интенсивная воспалительно-некротическая реакция коней и подкожной клетчатки в месте введения. Феномен Артюса можно получить не только на коже, но и во внутренних органах. Для его развития требуется значительное накопление преципитинов в крови.
Феномен Овери, или немедленная анафилактическая реакция кожи. Это местное выражение (в капиллярах кожи) состояния общей анафилаксии у морской свинки. Реакция эта может быть получена в двух формах:
1) активная кожная анафилаксия и
2) пассивная кожная анафилаксия.
Для получения активной кожной анафилаксиисенсибилизированной морской свинке внутрикожно вводят аллерген (яичный белок). Под влиянием реакции аллерген-антитело на месте инъекции возникает быстрое повышение проницаемости капилляров. Для выявления его животному в кровь вводят краску — трипановый синий, синьку Эванса и т. п. Через 3—4 минуты места инъекции сыворотки интенсивно окрашиваются.
Для получения пассивной кожной анафилаксииздоровой морской свинке вводят антитела, т. е. сыворотку сенсибилизированного животного. Через сутки, необходимые для фиксации антител в коже и других тканях, свинке внутрикожно вводят аллерген и для выявления реакции — краску (трипановый синий). Интенсивное прокрашивание места введения аллергена свидетельствует о пассивной сенсибилизации кожи.
Анафилаксия изолированных органов
Анафилактическую реакцию можно наблюдать и вне организма в опытах с изолированными органами. Шульц в 1910 году впервые установил, что гладкая мышца подвздошной кишки, изолированной из организма активно сенсибилизированного животного, отвечает в условиях in vitro резким сокращением на контакт со специфическим антигеном. Дейль (1913) поставил аналогичные опыты на изолированной матке морской свинки и подтвердил опыт Шульца. С тех пор анафилактическая реакция изолированных гладкомышечных органов получила название реакции Шульц—Дейла. Эту реакцию можно воспроизвести и при пассивной сенсибилизации органов in vitro. Для этого орган, взятый от здорового (несенсибилизированного животного), выдерживают в течение определенного времени в растворе, содержащем аллергические антитела (или в сыворотке активно сенсибилизированного животного). Находящиеся в жидкости антитела фиксируются в гладкомышечном органе и тем самым сенсибилизируют его. Добавление соответствующего аллергена к пассивно сенсибилизированному органу вызывает анафилактическую реакцию — контрактуру.
Пассивная сенсибилизация гладкомышечных органов данного вида животного воспроизводится антителами, полученными только от определенных видов животных. Например, гладкомышечные органы морской свинки можно сенсибилизировать пассивно антителами морской свинки, кролика и менее постоянно — антителами человека. По-видимому, для сенсибилизации изолированного органа необходимо определенное сродство между тканью и антителами, зависящее от видовых особенностей животных.
Анафилаксия in vitroполучена на изолированных органах (кишечник, матка, легкие, отрезки сосудов) обезьяны, морской свинки, кролика, крысы, мыши и др. животных.
Эта реакция может быть получена и на изолированном сердце. В этом случае анафилактическая реакция состоит в учащении и усилении ритмических сердечных сокращений (положительные инотропный и хронотропный эффекты), при тяжелых реакциях может появиться мерцательная аритмия. После перенесения анафилактической реакции в изолированном органе возникает состояние специфической гипосенсибилизации — повторное введение аллергена к такому органу либо совсем не вызывает контрактуры, либо меньшую по величине.
Опыты на изолированных органах подтвердили клеточную теорию анафилаксии, предполагавшую, что для развития анафилактической реакции необходима фиксация антител на клетках различных тканей. Действительно, тщательная отмывка сенсибилизированного органа физиологическим раствором не лишает его способности отвечать сокращением на добавление антигена, т. е. не приводит к удалению из ткани фиксированных антител.
Анафилактическая реакция изолированных гладкомышечных органов и сердца возникает вследствие того, что соединение аллергена с фиксированными на клетках антителами вызывает освобождение из них биологически активных веществ, обладающих возбуждающим действием на гладкомышечные и сердечные клетки. Само по себе образование на поверхности клеток комплекса аллерген — антитело также оказывает на них возбуждающее действие. Вовлечение в общую анафилаксию организма реакции гладкой мускулатуры определяет такие ее проявления, как расстройства кровообращения и бронхоспазм.
Источник
АНАФИЛАКСИЯ У КРЫС И МЫШЕЙ
Многочисленные попытки воспроизведения активной сенсибилизации у мышей в прежние годы давали в общем нечеткие результаты, на основании которых создалось мнение об относительно низкой чувствительности мышей к анафилактизации и о плохой воспроизводимости у них анафилактического шока (Н.
свойств организма мыши (адреналэктомия и пр.), а на изменения физико-химических свойств и состояния сенсибилизирующего антигена.
собность сывороток сенсибилизированных животных передавать состояние анафилаксии пассивно.
В нашей лаборатории подтверждена возможность получения анафилаксии у белых крыс при условии сенсибилизации их нормальной бычьей или лошадиной сывороткой в смеси со стерильным вазелиновым маслом. На 14—17-й день после последней сенсибилизирующей инъекции производили разрешающую инъекцию соответствующей сыворотки в бедренную вену в объеме 1—3 мл.
У 11 из 19 взятых в опыт животных возник анафилактический шок различной тяжести. У 8 крыс шока не возникло (табл. 78).
| Таблица 78 |
Апафилактический шок у здоровых крыс
| Число | Масса, г | Результаты | |||
| животных | без симптомов | слабый шок | тяжелый шок | смертельный шок | |
| 19 | 105—207 | 8 | 7 | 2 | 2 |
Характеристика шока в наших опытах была следующей:
1. Слабый шок. После разрешающей инъекции у животных появляются беспокойство, вялость, легкая одышка. Эти симптомы проходят через 20—30 мин после введения разрешающей дозы.
2. Тяжелый шок. Кроме указанных выше симптомов, у животных появляются сильная одышка, судороги; животное падает на бок. Симптомы проходят через 1—2 ч после разрешающей инъекции.
3. Смертельный шок. Шок со смертельным исходом в течение суток после разрешающей инъекции.
Результаты опыта показывают, что сенсибилизация крыс сывороткой в смеси с вазелиновым маслом дает возможность воспроизвести анафилактический шок у белых крыс более чем в половине случаев.
Для более объективной характеристики этого вопроса мы титровали ЛДбо по способу Рида и Менча по отношению к лошадиной сыворотке у различных групп крыс. vspace=0 align=center>
ЛДбо к пормальной лошадиной сыворотке у крыс
| Число живот- | ЛДза В 1 МЛ | |
| Опытная группа | пых в группе | |
| Здоровые несенсибилизированиые Сенсибилизированные лошадиной сывороткой | 16 14,37 | |
| Сенсибилизированные лошадиной сывороткой с вазе- | 16 | 4,941 |
| лиловым маслом | ||
| Сеисибилизироваииые, получившие за 6 ч до разрешающей инъекции яичный белок в дозе 0,3 мл на 100 г | 12 | 14,37 |
Результаты опытов представлены в табл.
Известно, что яичный белок является сильным либератором гистамина у белых крыс (Paton, 1958). Нас интересовало, влияет ли предварительное введение яичного белка до разрешающей инъекции сыворотки на анафилактический шок у белых крыс. Для решения этого вопроса крысам, сенсибилизированным лошадиной сывороткой с вазелиновым маслом, на 14-й день после сенсибилизирующей инъекции и за 6 ч до опыта введен внутривенно яичный белок из расчета 0,3 мл на 100 г массы.
 Рис. 49. Анафилактический итак у крыс. і — дыхательные движения; 2 — артериальное давление; 3 — отметка времени 3 с; 4 — отметка введения нормальной лошадиной сыворотки. |
Как видно из табл. 79, наименьшая величина ЛДбо получается у крыс, сенсибилизированных с вазелиновым маслом как проводником.
Освобождение гистамина и серотонина либератором — яичным белком, вызванное до разрешающего введения аллергена — лошадиной сыворотки, резко снижает сенсибилизацию животных, ослабляет их реакцию на сыворотку и повышает ЛДбо-
Нами поставлены острые опыты для анализа изменений кровяного давления и дыхания при анафилактическом шоке.
Артериальное давление сразу после разрешающего введения сыворотки, так же как и у несенсибилизированных крыс, всегда повышается в пределах от 10 до 64 мм рт. ст. в разных опытах (в среднем 32,5 мм рт. ст.), а потом падает обычно до исходного уровня. Дыхательные движения обычно не претерпевают резких изменений (рис. 49). Наблюдается лишь некоторое учащение дыхания. Однако при смертельном шоке дыхание затрудняется, потом останавливается.
Возникает вопрос, какую роль играет вазелиновое масло в сенсибилизации организма к сывороточным белкам и как это отражается на ходе выработки антител к белкам лошадиной сыворотки.
Для решения этого вопроса мы специально обратили внимание на динамику образования антител-препицитинов в организме животных, сенсибилизированных нормальной лошадиной сывороткой в смеси с маслом или
без него, но не наблюдали особой разницы между титрами антител в крови этих групп животных.
Таким образом, нами установлено следующее:
1. При сенсибилизации крыс лошадиной сывороткой в смеси с вазелиновым маслом у них можно воспроизвести анафилактический шок; сенсибилизация крыс сывороткой без вазелинового масла не меняет их устойчивости к анафилаксии.
2. Большое количество нормальной лошадиной сыворотки (10— 15 мл/100 г) при первичном внутривенном введении оказывает на крыс токсическое воздействие вплоть до смертельного исхода.
3. Предварительное введение малой дозы яичного белка (0,3 мл/100 г) предохраняет крыс от шока.
4. Артериальное давление крыс при анафилактическом шоке характеризуется двумя фазами: сразу после разрешающей инъекции повышается, потом постепенно падает до исходного уровня. IIIois иногда заканчивается смертью.
Участие тучных клеток в анафилаксии у крыс и мышей несколько отличается от такового у морских свинок. Повреждение и дегрануляции тучных клеток, а также выделение из них гистамина наблюдаются у этих животных только в опытах с актирной анафилаксией, например при анафилактическом шоке.
Попытки вызвать дегрануляцию тучных клеток крыс вне организма путем их пассивной сенсибилизации (обработка тучных клеток из брюшной полости крыс сывороткой крыс, сенсибилизированных к какому-либо аллергену) не увенчались успехом. Высказывается предположение, что сенсибилизация тучных клеток крыс или мышей при активной анафилаксии вызывается фиксацией на них особых «цитофилышх» антител, отличных от преципитинов. Цитофилыхые антитела, в отличие от преципитинов, не циркулируют в крови активно сенсибилизированных крыс, поэтому сыворотка крови последних не сенсибилизирует тучные клетки в опытах пассивной анафилаксии (I.
18 Общая аллергология
Г л а в а VII АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ КЛЕТОК
В настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал, показывающий различные изменения структуры и функции клеток сенсибилизированных животных под влиянием воздействия на них специфического аллергена. Работы, выполненные в этом плане, представлены исследованиями, в которых специфический аллерген в виде «разрешающего» воздействия поражал изолированные клетки крови (эритроциты, лейкоциты, кровяные пластинки), клетки тканевых культур, или, наконец, клетки изолированных органов (гладкомышечные органы, нервные узлы). К этой же группе исследований примыкают работы, в которых изучались изменения функций клеток отдельных органов и тканей в целом организме. Это — большая группа работ по изучению аллергических реакций различных органов (печени, почек, желудочно-кишечного* тракта), покровного эпителия кожи, слизистых оболочек или клеточных элементов мезенхимального происхождения. Обзор этих работ см. у А. Д. Адо (1970).
Источник