Дозировка каберголина для крысы

Применение агониста дофамина каберголина в терапии хирургически индуцированного эндометриоза у крыс

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Существующая медикаментозная терапия генитального эндометриоза, включая использование прогестинов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона или оральных контрацептивов, только частично эффективна и сопровождается различными побочными эффектами. Это является основанием для поиска новых патогенетически обоснованных препаратов. Воздействуя на рецепторы дофамина в очагах эндометриоза, агонисты дофамина снижают выработку сосудистого эндотелиального фактора роста, приводя к нарушению локального неоангиогенеза, без которого невозможны рост имеющихся и формирование новых эндометриоидных гетеротопий. Помимо этого, каберголин непосредственно снижает уровень пролактина, также обладающего проангиогенным эффектом. Таким образом, применение агонистов дофамина представляется перспективным направлением антиангиогенной терапии эндометриоза.
Цель исследования: определить влияние агониста дофамина каберголина на эндометриоидные гетеротопии на основании хирургически индуцированной модели эндометриоза у крыс.
Материал и методы: в настоящем проспективном рандомизированном экспериментальном исследовании хирургическая индукция эндометриоза проводилась методом аутотрансплантации у 20 взрослых самок крыс линии Вистар. Формирование эндометриоза было подтверждено лапароскопией через 2 нед. После рандомизации были сформированы 2 исследовательские группы в соответствии с их режимами лечения: основная группа (каберголин, n=9) и группа контроля (n=11). Крысы из основной группы получали каберголин в дозировке 0,1 мг/кг/сут перорально. Через 3 нед. лечения были проведены измерение средней площади поверхности эндометриоидных имплантатов, оценка динамики изменения размеров и сравнение их между группами. Формирование эндометриоидных гетеротопий было подтверждено гистологическим исследованием.
Результаты исследования: через 3 нед. лечения средняя площадь эндометриоидных имплантатов в основной группе была достоверно меньше, чем в группе контроля. При применении каберголина в 22% случаев была отмечена полная резорбция имплантатов, в остальных случаях средняя площадь эндометриоидных гетеротопий достоверно уменьшилась на 64±11%.
Заключение: настоящее исследование демонстрирует высокую эффективность применения каберголина для уменьшения размера эндометриоидных имплантатов в экспериментальной модели.

Ключевые слова: наружный генитальный эндометриоз, эндометриоз, неоангиогенез, дофамин, агонист дофамина, пролактин, экспериментальная модель, крысы.

Для цитирования: Ярмолинская М.И., Суслова Е.В., Флорова М.С., Молотков А.С. Применение агониста дофамина каберголина в терапии хирургически индуцированного эндометриоза у крыс. РМЖ. Мать и дитя. 2018;1(2):132-136. DOI: 10.32364/2618-8430-2018-1-2-132-136.

The use of the dopamine agonist cabergoline in the therapy of surgically induced endometriosis in rats

M.I. Yarmolinskaya 1,2 , E.V. Suslova 1 , M.S. Florova 1 , A.S. Molotkov 1
1 Research Institute Of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D. O. Ott,
St. Petersburg, Russian Federation
2 North-western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg, Russian Federation

The existing therapy of genital endometriosis, which includes the use of progestins, gonadotropin-releasing hormone agonists or oral contraceptives, is only partially effective and has plenty of side effects. This is the basis for the search for new pathogenetically justified drugs. Affecting the dopamine receptors in the foci of endometriosis, dopamine agonists reduce the production of vasculoendothelial growth factor, leading to a disruption of local neoangiogenesis, without which the growth of existing and the formation of new endometrioid heterotopies is impossible. In addition, cabergoline directly reduces the level of prolactin, which also has a pro-angiogenic effect. Thus, the use of dopamine agonists appears to be a promising area of anti-angiogenic therapy for endometriosis.
Aim: to determine the effect of agonist dopamine cabergoline on the endometrioid heterotopia through a surgically induced model of endometriosis in rats.
Patients and Methods: in this prospective, randomized, experimental study of surgical induction of endometriosis, autotransplantation was performed in 20 adult female Wistar rats. Development of endometriosis was confirmed 2 weeks later by laparoscopy. After randomization, two study groups were formed in accordance with their treatment regimens: the main group (cabergoline, n=9) and control group (n=11). The rats of the main group received cabergoline at a dosage of 0.1 mg/kg/day orally. After three weeks of treatment, the average surface area of the endometrioid implants was measured, the dynamics of the changes were measured by comparing them between groups. The formation of endometrioid heterotopies was confirmed by histological examination.
Results: after three weeks of treatment, the average area of endometriotic implants in the main group was significantly lower in comparison with the control group. With the use of cabergoline, complete resorption of the implants was noted in 22% of cases, in the remaining cases, the average area of the endometrioid heterotopy significantly decreased by 64±11%.
Conclusion: this study demonstrates high efficacy of using cabergoline for reducing the size of endometrioid implants in the experimental model.

Key words: external genital endometriosis, endometriosis, neoangiogenesis, dopamine, dopamine agonist, prolactin, experimental model, rats.
For citation: Yarmolinskaya M.I., Suslova E.V., Florova M.S., Molotkov A.S. The use of the dopamine agonist cabergoline in the therapy of surgically induced endometriosis in rats. Russian Journal of Woman and Child Health. 2018;1(00):132–136.

В статье представлены результаты оригинального исследования, посвященного определению влияния агониста дофамина каберголина на эндометриоидные гетеротопии на основании хирургически индуцированной модели эндометриоза у крыс.

Введение

Материал и методы

Результаты и обсуждение

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Берголак таблетки 0,5 мг 2 шт. в Клину

? Почему цена от 351 ₽?

Цена зависит от выбранной аптеки и действительна только при оформлении заказа на сайте

Как сделать заказ?

Описание

Берголак

таблетки 0.5 мг; упаковка контурная ячейковая 2, пачка картонная 1; № ЛСР-006647/10, 2010-07-09 от Верофарм ОАО (Россия); производитель: Верофарм (г. Белгород) (Россия)

Латинское название

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Показания

По данным Physicians Desk Reference (2005), каберголин показан при гиперпролактинемии, идиопатической или вызванной аденомой гипофиза.

Противопоказания

Гиперчувствительность ( в т.ч. к производным эргоалкалоидов), неконтролируемая артериальная гипертензия, симптомы нарушения функции сердца и дыхания вследствие фиброзных изменений или наличие таких симптомов в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности следует применять с осторожностью, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных контролируемых исследований каберголина у беременных женщин не проводилось). Пациенток следует предупредить о необходимости информирования врача о планируемой, предполагаемой или состоявшейся беременности для решения вопроса о продолжении или прекращении терапии.

Категория действия на плод по FDA — B.

Исследование влияния каберголина на репродуктивную функцию проводилось на мышах, крысах и кроликах, получавших его через желудочный зонд, введенный через нос. У мышей, получавших каберголин в дозе до 8 мг/кг/ сут (55-кратное превышение МРДЧ ) в течение периода органогенеза, отмечалось токсическое действие на материнский организм; тератогенного эффекта выявлено не было. У крыс, получавших 0,012 мг/кг/ сут каберголина (примерно 1/7 МРДЧ ) в течение периода органогенеза, отмечалось повышение постимплантационных эмбриофетальных потерь. У кроликов при введении каберголина на протяжении периода органогенеза в дозе 0,5 мг/кг/ сут (19 МРДЧ ) отмечалось токсическое действие на материнский организм (уменьшение массы тела и истощение). При дозе 4 мг/кг/ сут (150 МРДЧ ) повышалась частота возникновения различных пороков развития плода. Однако в других исследованиях при дозах каберголина до 8 мг/кг/ сут (300 МРДЧ ) у кроликов пороков развития, эмбрио- и фетотоксических эффектов не отмечалось. Радиологическое исследование беременных самок крыс показало высокую концентрацию каберголина и его метаболитов в стенке матки и отсутствие их накопления в тканях плода. При введении крысам каберголина в дозах более 0,003 мг/кг/ сут (1/28 МРДЧ ) за 6 дней до родов и в течение периода лактации замедлялся рост новорожденных, отмечались случаи их гибели вследствие уменьшения секреции молока.

Неизвестно, выделяется ли каберголин с грудным молоком у человека. Каберголин и его метаболиты обнаружены в грудном молоке лактирующих крыс. Поскольку многие препараты экскретируются с молоком у женщин и возможно серьезное негативное влияние каберголина на младенца, следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отказе от приема каберголина (учитывая степень необходимости данного лекарства для матери).

Побочные действия

Безопасность каберголина исследовалась более чем у 900 пациентов с гиперпролактинемией; выраженность большинства побочных эффектов была слабой или умеренной. В 4-недельном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали каберголин в фиксированных дозах 0,125, 0,5, 0,75 и 1,0 мг два раза в неделю; дозы были уменьшены вдвое в течение первой недели. Отмечались следующие побочные эффекты (рядом с названием указан процент встречаемости данного побочного эффекта в группе каберголина, в скобках — в группе плацебо):

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль 26% (25%), головокружение 15% (5%), вертиго 1% (0%), парестезия 1% (0%), сонливость 5% (5%), депрессия 3% (5%), нервозность 2% (0%), астения 9% (10%), утомляемость 7% (0%), нарушение зрения 1% (0%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия 4% (0%).

Со стороны ЖКТ : диспепсия 2% (0%), тошнота 27% (20%), рвота 2% (0%), запор 10% (0%), боль в животе 5% (5%).

Прочие: приливы жара 1% (5%), боль в молочных железах 1% (0%), дисменорея 1% (0%).

Безопасность каберголина исследовалась в контролируемых и неконтролируемых испытаниях примерно у 1200 пациентов с болезнью Паркинсона, получавших каберголин в дозах, значительно превышающих МРДЧ для пациентов с гиперпролактинемией (до 11,5 мг/ сут ). У этих пациентов дополнительно были выявлены такие побочные эффекты, как дискинезия, галлюцинации, спутанность сознания, периферические отеки. Редко отмечались сердечная недостаточность, плевральный выпот, легочный фиброз, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, имеется сообщение об одном случае констриктивного перикардита.

В постмаркетинговых исследованиях зарегистрированы следующие побочные реакции, связанные с применением каберголина (см. «Меры предосторожности»): вальвулопатия, фиброз, гиперсексуальность, повышение либидо, алопеция, агрессивность.

Меры предосторожности

Вальвулопатия. Случаи сердечной вальвулопатии были зарегистрированы у пациентов, длительно получавших высокие дозы каберголина (>2 мг/ сут ) при лечении болезни Паркинсона. Редкие случаи были зарегистрированы в связи с краткосрочным лечением ( в т.ч. эхокардиография. Любой пациент, у которого во время лечения каберголином развиваются признаки или симптомы сердечных заболеваний, в т.ч. одышка, отеки, застойная сердечная недостаточность или вновь появившийся шум в сердце, должен быть обследован на предмет возможной вальвулопатии.

Каберголин следует использовать с осторожностью у пациентов с имеющимися гемодинамически значимыми заболеваниями клапанов или принимавших другие препараты, ассоциированные с вальвулопатией.

Фиброз. Как и при использовании других производных спорыньи, при длительном приеме каберголина были зарегистрированы случаи плеврального выпота или легочного фиброза (некоторые сообщения были от пациентов, которые ранее лечились эрготаминовыми агонистами допамина). Каберголин не следует использовать у пациентов с признаками и/или клиническими симптомами респираторных или сердечных расстройств, связанных с фиброзом тканей, в анамнезе или в настоящий момент. Сообщается, что после диагностики плеврального выпота или легочного фиброза и вследствии этого прекращения лечения каберголином, отмечалось улучшение симптоматики.

Было установлено, что показатель СОЭ был аномально увеличен в связи с плевральным выпотом/ фиброзом. В случаях необъяснимого повышения СОЭ рекомендуется рентгеновское обследование грудной клетки. Кроме того, измерение сывороточного креатинина также может помочь в диагностике фибротических расстройств.

Применение каберголина в начальной дозе, превышающей 1,0 мг, может вызывать ортостатическую гипотензию. Каберголин не предназначен для угнетения или подавления физиологической лактации (использование с этой целью бромокриптина ассоциировалось с риском развития артериальной гипертензии, инсульта, судорог). Следует с осторожностью назначать каберголин людям пожилого возраста, учитывая вероятность нарушения функции печени, почек, сердца, а также сопутствующую патологию и применяемые в связи с этим лекарственные средства.

Условия хранения препарата Берголак

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Берголак

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источник

Берголак таблетки 0,5 мг 2 шт. в Архангельске

? Почему цена от 448 ₽?

Цена зависит от выбранной аптеки и действительна только при оформлении заказа на сайте

Как сделать заказ?

Описание

Берголак

таблетки 0.5 мг; упаковка контурная ячейковая 2, пачка картонная 1; № ЛСР-006647/10, 2010-07-09 от Верофарм ОАО (Россия); производитель: Верофарм (г. Белгород) (Россия)

Латинское название

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Показания

По данным Physicians Desk Reference (2005), каберголин показан при гиперпролактинемии, идиопатической или вызванной аденомой гипофиза.

Противопоказания

Гиперчувствительность ( в т.ч. к производным эргоалкалоидов), неконтролируемая артериальная гипертензия, симптомы нарушения функции сердца и дыхания вследствие фиброзных изменений или наличие таких симптомов в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности следует применять с осторожностью, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных контролируемых исследований каберголина у беременных женщин не проводилось). Пациенток следует предупредить о необходимости информирования врача о планируемой, предполагаемой или состоявшейся беременности для решения вопроса о продолжении или прекращении терапии.

Категория действия на плод по FDA — B.

Исследование влияния каберголина на репродуктивную функцию проводилось на мышах, крысах и кроликах, получавших его через желудочный зонд, введенный через нос. У мышей, получавших каберголин в дозе до 8 мг/кг/ сут (55-кратное превышение МРДЧ ) в течение периода органогенеза, отмечалось токсическое действие на материнский организм; тератогенного эффекта выявлено не было. У крыс, получавших 0,012 мг/кг/ сут каберголина (примерно 1/7 МРДЧ ) в течение периода органогенеза, отмечалось повышение постимплантационных эмбриофетальных потерь. У кроликов при введении каберголина на протяжении периода органогенеза в дозе 0,5 мг/кг/ сут (19 МРДЧ ) отмечалось токсическое действие на материнский организм (уменьшение массы тела и истощение). При дозе 4 мг/кг/ сут (150 МРДЧ ) повышалась частота возникновения различных пороков развития плода. Однако в других исследованиях при дозах каберголина до 8 мг/кг/ сут (300 МРДЧ ) у кроликов пороков развития, эмбрио- и фетотоксических эффектов не отмечалось. Радиологическое исследование беременных самок крыс показало высокую концентрацию каберголина и его метаболитов в стенке матки и отсутствие их накопления в тканях плода. При введении крысам каберголина в дозах более 0,003 мг/кг/ сут (1/28 МРДЧ ) за 6 дней до родов и в течение периода лактации замедлялся рост новорожденных, отмечались случаи их гибели вследствие уменьшения секреции молока.

Неизвестно, выделяется ли каберголин с грудным молоком у человека. Каберголин и его метаболиты обнаружены в грудном молоке лактирующих крыс. Поскольку многие препараты экскретируются с молоком у женщин и возможно серьезное негативное влияние каберголина на младенца, следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отказе от приема каберголина (учитывая степень необходимости данного лекарства для матери).

Побочные действия

Безопасность каберголина исследовалась более чем у 900 пациентов с гиперпролактинемией; выраженность большинства побочных эффектов была слабой или умеренной. В 4-недельном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали каберголин в фиксированных дозах 0,125, 0,5, 0,75 и 1,0 мг два раза в неделю; дозы были уменьшены вдвое в течение первой недели. Отмечались следующие побочные эффекты (рядом с названием указан процент встречаемости данного побочного эффекта в группе каберголина, в скобках — в группе плацебо):

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль 26% (25%), головокружение 15% (5%), вертиго 1% (0%), парестезия 1% (0%), сонливость 5% (5%), депрессия 3% (5%), нервозность 2% (0%), астения 9% (10%), утомляемость 7% (0%), нарушение зрения 1% (0%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия 4% (0%).

Со стороны ЖКТ : диспепсия 2% (0%), тошнота 27% (20%), рвота 2% (0%), запор 10% (0%), боль в животе 5% (5%).

Прочие: приливы жара 1% (5%), боль в молочных железах 1% (0%), дисменорея 1% (0%).

Безопасность каберголина исследовалась в контролируемых и неконтролируемых испытаниях примерно у 1200 пациентов с болезнью Паркинсона, получавших каберголин в дозах, значительно превышающих МРДЧ для пациентов с гиперпролактинемией (до 11,5 мг/ сут ). У этих пациентов дополнительно были выявлены такие побочные эффекты, как дискинезия, галлюцинации, спутанность сознания, периферические отеки. Редко отмечались сердечная недостаточность, плевральный выпот, легочный фиброз, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, имеется сообщение об одном случае констриктивного перикардита.

В постмаркетинговых исследованиях зарегистрированы следующие побочные реакции, связанные с применением каберголина (см. «Меры предосторожности»): вальвулопатия, фиброз, гиперсексуальность, повышение либидо, алопеция, агрессивность.

Меры предосторожности

Вальвулопатия. Случаи сердечной вальвулопатии были зарегистрированы у пациентов, длительно получавших высокие дозы каберголина (>2 мг/ сут ) при лечении болезни Паркинсона. Редкие случаи были зарегистрированы в связи с краткосрочным лечением ( в т.ч. эхокардиография. Любой пациент, у которого во время лечения каберголином развиваются признаки или симптомы сердечных заболеваний, в т.ч. одышка, отеки, застойная сердечная недостаточность или вновь появившийся шум в сердце, должен быть обследован на предмет возможной вальвулопатии.

Каберголин следует использовать с осторожностью у пациентов с имеющимися гемодинамически значимыми заболеваниями клапанов или принимавших другие препараты, ассоциированные с вальвулопатией.

Фиброз. Как и при использовании других производных спорыньи, при длительном приеме каберголина были зарегистрированы случаи плеврального выпота или легочного фиброза (некоторые сообщения были от пациентов, которые ранее лечились эрготаминовыми агонистами допамина). Каберголин не следует использовать у пациентов с признаками и/или клиническими симптомами респираторных или сердечных расстройств, связанных с фиброзом тканей, в анамнезе или в настоящий момент. Сообщается, что после диагностики плеврального выпота или легочного фиброза и вследствии этого прекращения лечения каберголином, отмечалось улучшение симптоматики.

Было установлено, что показатель СОЭ был аномально увеличен в связи с плевральным выпотом/ фиброзом. В случаях необъяснимого повышения СОЭ рекомендуется рентгеновское обследование грудной клетки. Кроме того, измерение сывороточного креатинина также может помочь в диагностике фибротических расстройств.

Применение каберголина в начальной дозе, превышающей 1,0 мг, может вызывать ортостатическую гипотензию. Каберголин не предназначен для угнетения или подавления физиологической лактации (использование с этой целью бромокриптина ассоциировалось с риском развития артериальной гипертензии, инсульта, судорог). Следует с осторожностью назначать каберголин людям пожилого возраста, учитывая вероятность нарушения функции печени, почек, сердца, а также сопутствующую патологию и применяемые в связи с этим лекарственные средства.

Условия хранения препарата Берголак

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Берголак

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источник