Эфавиренз побочные эффекты как избавиться

Эфавиренз

Инструкция

ЭФАВИРЕНЗ

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активного вещества- эфавиренз 600 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза – L, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, магния стеарат;

состав оболочки: опадри желтый 03В52874 (гидроксипропил-метилцеллюлоза 2910, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172))

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета, с гравировкой «М109» на одной стороне и гладкие с другой стороны

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозиды -ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз.

Код АТХ J05AG03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь однократной дозы 100 – 1600 мг пиковые концентрации эфавиренза в плазме в количестве 1.6-9.1мкл соответственно достигались через 5 часов. Наблюдалось увеличение Cmax (максимальные концентрации в крови) и ПДК (предельно допустимая концентрация) при дозах до 1600 мг. При повышении дозы, увеличение этих показателей было непропорциональным ввиду того, что при повышенных дозах препарат всасывался не полностью. При многократном приеме препарата, время пиковых концентраций в крови (3-5 часов) не изменялось. Стабильные концентрации достигались через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, стабильные концентрации, средняя Cmax, средняя Сmin (минимальная коцентрация в крови) и средняя ПДК, изменялись пропорционально объему суточных доз (200мг, 400мг, и 600мг).

Эфавиренз связывается примерно на 99.5-99.75% с белками плазмы человека, в основном с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (n=9), получавших эфавиренз 200-600 мг 1 раз в сутки в течение, по крайней мере, 1 месяц, концентрация его в спинномозговой жидкости колебалась от 0.26 до 1.19% (средний показатель =0.69%), от плазменной концентрации. Было подсчитано, что это соотношение в 3 раза выше, нежели непротеиновая (свободная) фракция эфавиренза в плазме.

Эфавиренз метаболизируется преимущественно системой цитохрома P450 с образованием гидроксилированных метаболитов и последующим конъюгированием их с глюкуроновой кислотой. Эти метаболиты практически неэффективны против ВИЧ-1. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6. Эфавиренз также ингибирует изоферменты Р450 – 2С9, 2С19 и 3Ф4. В исследованиях in vivo эфавиренз не ингибировал CYP2E1, но ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 в концентрациях, значительно превышаюших достижимые в клинических условиях.

У пациентов с гомозиготной разновидностью G516T изофермента CYP2B6, продолжительность выведения препарата из плазмы может удлиняться.

Эфавиренз индуцирует ферменты Р450, что в конечном счете приводит к ускорению его метаболизма. У неинфицированных пациентов, многократный прием доз 200-400 мг в сутки в течение 10 дней приводил к более низкой, чем ожидалось, степени кумуляции (на 22-42% меньше), и к укорочению терминального периода полураспада препарата (Т ½) до 40-55 ч, в сравнении с приемом однократной дозы.

Выведение: Эфавиренз имеет довольно продолжительный период полураспада. Так при применении однократной дозы, время полураспада составляет 52-76 часов, при его многократном применении – 40-55 часов. Примерно 14-34% дозы эфавиренза, помеченной радиоактивным изотопом, восстанавливались в моче и менее 1% этой дозы в моче оставались в неизменной форме. У единичного числа пациентов была выявлена серьезная форма печеночной недостаточности (шкала Child-Pugh, класс С), у них длительность полураспада препарата увеличилась вдвое, указывая на потенциально завышенный коэффициент кумуляции.

Фармакокинетика у детей: у 49 детей, получавших дозы, эквивалентные 600 мг эфавиренза (дозировка рассчитывалась исходя из индекса массы тела), стабильная Сmax составила 14.1 мкл, стабильная Сmin – 5.6 микрон, а ПДК – 216 мкл/ч. Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, что и у взрослых.

Люди пожилого возраста: исследования по фармакокинетике с участием пожилых пациентов не проводились.

Фармакодинамика

Эфавиренз — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Активность эфавиренза обусловлена в основном неконкурентным подавлением обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренз не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и альфа-, бета-, гамма- и дельта-ДНК-полимеразы человека.

Ингибирующая активность эфавиренза для лабораторно-адаптированных диких штаммов и клинических изолятов вируса (лимфобластные клетки, размером от 0.46 до 6.8 нм, мононуклеарные клетки периферической крови (МНПКК) и культуры макрофагов/моноцитов) была достаточной для подавления 90-95% штаммов, резистентных к зидовудину.

Активность эфавиренза в культуре клеток против штаммов вируса с замещениями аминокислот в положениях 48, 108, 179, 181 или 236 в обратной транскриптазе или вариантов с замещениями аминокислот в протеазе была такой же, как активность эфавиренза против штаммов вируса дикого типа. Одиночные замещения, которые приводили к наиболее высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в положении 100 (L101I, 17–22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18–33-кратная устойчивость). Наблюдалась более чем 100-кратная потеря чувствительности у вариантов ВИЧ, которые помимо других замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.

K103N была наиболее часто наблюдаемой мутацией в обратной транскриптазе в изолятах вируса от больных, имевших признаки неудачного лечения («отдача» вирусной нагрузки) в ходе клинических испытаний эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином+ламивудином. Наблюдались также замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188 , 190 или 225, хотя и с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. В образцах от больных, взятых до лечения эфавирензом, замещения K103N не наблюдалось. Тип замен аминокислот в обратной транскриптазе, сопровождающихся устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других антивирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Профили перекрестной устойчивости для эфавиренза, невирапина и делавирдина в культуре клеток показывают, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех изученных клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, были перекрестно-устойчивыми к эфавирензу и содержали замещение K103N. Третий изолят, имевший замену в положении 236 обратной транскриптазы, не был перекрестно-устойчивым к эфавирензу.

Чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы оценивалась у вирусных изолятов из МКПК больных, участвовавших в клинических испытаниях эфавиренза и имевших признаки неудачного лечения («отдача» вирусной нагрузки). Тринадцать изолятов, предварительно охарактеризованных как устойчивые к эфавирензу, были также резистентны к невирапину и делавирдину in vitro. Было обнаружено, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов имели K103N или замену валина на изолейцин в обратной транскриптазе в положении 108 (V108I). Три из проверенных изолятов от больных, которым не помогло лечение эфавирензом, оставались чувствительными к эфавирензу в культуре и были также чувствительны к невирапину и делавирдину.

Возможность перекрестной устойчивости между эфавирензом и ингибиторами протеаз низка в связи с участием разных ферментов-мишеней, а между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — в связи с различием участков связывания на мишени и механизмов действия.

Показания к применению

— лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и подростков в составе комбинированной антиретровирусной терапии

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач с опытом лечения ВИЧ инфекции.

Комбинированная антиретровирусная терапия

Эфавиренз следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Эфавиренз рекомендовано принимать натощак. Повышения концентрации эфавиренза, наблюдавшиеся после применения препарата Эфавиренз во время еды, могут приводить к повышению частоты возникновения побочных реакций.

Для улучшения переносимости относительно побочных эффектов со стороны нервной системы, рекомендовано принимать препарат перед сном.

Рекомендованная доза препарата Эфавиренз в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) с или без ингибитора протеазы (ИП) составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Коррекция дозы. При одновременном применении препарата Эфавиренз с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу препарата Эфавиренз следует уменьшить на 50%, т.е., до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом, эфавиренз следует принимать в исходной дозе.

Если Эфавиренз применяется одновременно с рифампицином, можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Эфавиренз до 800 мг/сутки.

Нарушение функции почек

С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% дозы эфавиренза, поэтому влияние нарушения функции почек на выведение Эфавиренза должно быть минимальным.

Нарушение функции печени

Пациенты с заболеваниями печени легкой степени тяжести могут получать лечение Эфавирензом в обычной рекомендуемой дозе. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать для выявления дозозависимых побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Дети старше 12 лет и подростки до 18 лет (с массой тела более 40кг)

Рекомендованная доза препарата Эфавиренз в комбинации с ИП и/или НИОТ для пациентов в возрасте старше 12 лет до 18 лет с массой тела >40кг 600мг 1 раз в день. Эфавиренз, таблетки, следует назначать только детям, которые способны легко глотать таблетки.

Для детей младше 12 лет с массой тела от 13 кг до 40 кг существует таблетированная форма с меньшей дозировкой.

Безопасность и эффективность применения препарата Эфавиренз у детей в возрасте до 3 лет и с массой тела менее 13 кг не установлены.

Побочные действия

Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренза в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии, представлены ниже.

Частота явлений определяется с помощью следующего предположения: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100

Источник

Гипотеза о нейротоксичности эфавиренза – миф или реальность?

Умеренные когнитивные нарушения остаются распространенными и в эпоху поздней антиретровирусной терапии (АРТ). Их причины и сейчас не до конца понятны, так как мало данных о влиянии на когнитивную функцию конкретных антиретровирусных препаратов. Хотя торможение репликации ВИЧ в центральной нервной системе (ЦНС) остается безусловно приоритетной целью для АРТ, вполне вероятно, что некоторые антиретровирусные препараты сами по себе могут оказывать неблагоприятное воздействие на функцию нейронов.

Эфавиренз (EFV) – один из наиболее часто используемых антиретровирусных препаратов. Его побочные эффекты со стороны ЦНС (особенно нарушение сна) часто встречаются в течение первых 6-ти недель терапии и иногда ведут к ее прекращению. Но у большей части пациентов при продолжении лечения эти симптомы в итоге прекращаются. Неоднократно высказывалось предположение о том, что прием эфавиренза может также быть связан с увеличением степени выраженности когнитивных нарушений у ВИЧ-позитивных людей.

Эта точка зрения подтверждается данными о нейротоксичности препарата из более ранних исследований, проводимых как на животных (in vivo), так и вне живого организма (in vitro). Однако эта гипотеза до сих пор не была подтверждена серьезными контролируемыми исследованиями.

Целью нового исследования было определить, влияет ли использование эфавиренза на нейрокогнитивную и нейрометаболическую функции человека, получающего АРТ.

Открытое контролируемое исследование IV фазы у взрослых, получающих эффективную схему АРТ с эфавирензом не менее 6 месяцев не подтвердило предположение о нейротоксичности эфавиренза. В исследование не включались пациенты употребляющие психоактивные препараты или алкоголь более 35 ед. в неделю (за одну единицу алкоголя принимают 10 мл чистого (100 %) спирта (этанола) — прим.). Исследовалось функциональное состояние нервной системы на фоне терапии эфавирензом и через 10 недель после переключения на режим АРТ, содержащий лопинавир/ритонавир.

Оценивалась когнитивная функция, метаболизм мозга (с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии); активность мозга (с помощью функциональной МРТ с использованием тестов на внимание), количество сна и его качество.

Шестнадцать пациентов завершили исследование, и несмотря на то, что большинство (81%) на начальном этапе отмечали проблемы с памятью и когнитивными функциями, метаболизм мозга и его активность не были изменены и через 10 недель после изменения схемы. При отмене эфавиренза наблюдалось улучшение качества сна.

Это первое исследование, оценивающее влияние длительной терапии эфавирензом на функции нервной системы, вывод которого заключается в том, что отмена препарата вряд ли приведет к существенному улучшению нейрокогнитивной функции у ВИЧ-положительных людей.

Комментарий СПИД.ЦЕНТРа:

Согласно классификации Американской Академии неврологии, ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства могут носить бессимптомный характер и выявляться только при проведении высокочувствительных тестов. Они могут быть легкими и тяжелыми (ВИЧ-ассоциированная деменция). По результатам разных исследований около 50 % ВИЧ-положительных пациентов имеют нейрокогнитивные нарушения.

C появлением АРВ терапии не произошло снижения частоты нейрокогнитивных расстройств, но существенно изменилась структура неврологических нарушений. Резко уменьшилось количество тяжелых нейрокогнитивных расстройств (деменции), а частота легких – наоборот увеличилась.

Разобраться являются ли легкие нейрокогнитивные нарушения следствием ВИЧ-инфекции или проводимой АРТ часто не представляется возможным.

В России эфавиренз входит в состав подавляющего большинства схем первой линии терапии.

Подписывайтесь на страницу СПИД.ЦЕНТРа в фейсбуке

Источник

Эфавиренз (Efavirenz)

Владелец регистрационного удостоверения:

Упаковано:

Лекарственная форма

рег. №: ЛП-002511 от 26.06.14 — Бессрочно

Эфавиренз

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эфавиренз

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с гравировкой «H» на одной стороне и гравировкой «4» на другой стороне; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

1 таб.
эфавиренз	600 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 300 мг, гипролоза — 33.75 мг, натрия лаурилсульфат — 33.75 мг, лактозы моногидрат — 315 мг, кроскармеллоза натрия — 54 мг, магния стеарат — 13.5 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза — 16.87 мг, титана диоксид — 6.42 мг, макрогол — 1.69 мг, краситель железа оксид желтый — 2.02 мг.

30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).

Фармакокинетика

Подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP. На основании исследований in vitro считается, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза. По данным ряда исследований в зависимости от дозы эфавиренз является ингибитором или индуктором CYP3A4.

Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

Показания активных веществ препарата Эфавиренз

Режим дозирования

Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидами – ингибиторами обратной транскриптазы).

При приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 40 кг рекомендуемая доза составляет 600 мг/сут.

Для детей и подростков (от 3 до 17 лет) в зависимости от возраста доза составляет 200-400 мг/сут. Рекомендуемая доза для детей с массой тела более 40 кг составляет 600 мг/сут.

Частота приема — 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Побочное действие

Дерматологические реакции: часто (особенно у детей) — макуло-папулезная сыпь; в единичных случаях — тяжелая сыпь, сопровождающаяся волдырями, мокнущим шелушением и язвами.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; возможна диарея.

Со стороны ЦНС: возможны головокружение, головная боль, бессонница, утомляемость, снижение концентрации внимания.

Аллергические реакции: в единичных случаях — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, амилазы, повышение уровня общего билирубина, повышение концентрации глюкозы в крови.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях установлено, что эфавиренз оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие. Показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Применение при нарушениях функции печени

Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).

В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.

Применение у детей

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.

Особые указания

При выборе новых антиретровирусных препаратов для комбинированной терапии следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

При отмене эфавиренза следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).

В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.

В период лечения следует постоянно контролировать уровень холестерина.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом наблюдается конкурентное лекарственное взаимодействие за изофермент CYP3A4, что может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни последствий — тяжелых аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания.

Под действием эфавиренза возможно уменьшение концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3А4.

Источник