Как избавиться от диареи после приема метформина

Роль кишечной микрофлоры в лечении диабета 2 типа

МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ИГРАЕТ КЛЮЧЕВУЮ РОЛЬ В КЛАССИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

Модель молекулы метформина

Метформин изменяет кишечный микробиом лиц с диабетом 2 типа, усиливая этим терапевтическое действие препарата

Появилась более четкая картина того, как работает классический препарат от диабета метформин. Недавнее исследование в Сахлгренской Академии и университете Жироны указывает, что клинический эффект контроля уровня глюкозы в крови достигается за счет модуляции кишечной микробиоты .

«Интересно, что не совсем ясно, как работает метформин, хотя он используется клинически в течение 60 лет», — говорит Фредрик Бекхед, профессор молекулярной медицины, и ведущий Автор исследования , опубликованного в Nature Medicine.

Человеческое тело содержит больше бактерий, чем человеческих клеток. Большинство этих бактерий существуют в кишечнике, который является сегодня самой густонаселенной экосистемой, и где генов микробиома, дополняющих наш собственный геном, в 1000 раз больше.

Исследовательская группа Фредрика Бекхеда в Сахлгренской Академии при Гётеборгском университете (Швеция) ранее показала , что микробиота кишечника изменяется у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после бариатрической операции. Путем проведения клинических исследований пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом, группа смогла уточнить как на микробиом кишечника влияет метформин.

Секвенирование микробиома у 22 пациентов до и после лечения по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо, показало, что за два месяца лечения микробиом кишечника резко изменился. В результате экспериментов в лаборатории, исследователи показали, что метформин увеличивает рост нескольких бактериальных видов, которые связаны с повышением уровня метаболизма.

«Трансплантация кишечной микробиоты стерильным мышам от пациентов до и после лечения показала, что модифицированная метформином микробиота может, по крайней мере, частично объяснить хорошее влияние препарата на контроль глюкозы в крови», — говорит Фредрик Бекхед.

Некоторые пациенты с диабетом 2 типа могут контролировать свое заболевание метформином, в то время как другим это не помогает. Возможно, это связано с конфигурацией их микробиома. Более того, наиболее распространенными неблагоприятными явлениями являются кишечные проблемы, такие как диарея и боль в животе.

«Представьте, что мы в будущем можем изменить кишечную флору, чтобы больше людей реагировали на лечение, и что побочные эффекты могут быть уменьшены путем изменения кишечной микробиоты пациентов, которые будут принимать метформин», заключает Фредрик Бекхед.

Подробнее о проведении исследования

Итак, ученые из Гетеборгского и Жиронского университетов выяснили, что при лечении диабета второго типа метформином происходит изменение состава и особенностей микробиома кишечника. Это оказывает существенный вспомогательный эффект в терапии, налаживая систему регуляции уровня сахара и гликозилированного гемоглобина в крови.

Метформин – лекарство, которое часто используют для больных диабетом второго типа. Он помогает снижать уровень сахара в крови за счет уменьшения его выработки в печени, активируя, в частности, 5’АМФ-активируемую протеинкиназу. Однако механизм его действия почти неизвестен. Он работает даже при использовании препаратов с малой концентрацией, кроме того, он лучше работает при пероральном введении, чем при внутривенном. Согласно ряду исследований препаратов разного типа, основная его работа проходит в нижних отделах кишечника. Ученые решили выяснить, не влияет ли метформин на состав кишечных бактерий, и не играет ли это свою роль в лечении диабета.

Исследование. В течение четырех месяцев 40 волонтеров, болеющих диабетом второго типа, следовали низкокалорийной диете и принимали участие в двойном слепом исследовании, принимая либо метформин, либо плацебо. У обеих групп в конце эксперимента снизился вес, но только у метформиновой группы существенно снизился уровень глюкозы в крови и уровень HbA1c (гликозилированного гемоглобина, высокий уровень которого свойственен диабетикам). После шести месяцев индекс массы тела у людей метформиновой группы перестал снижаться, однако уровень глюкозы и HbA1c в их крови продолжал падать.

Чтобы оценить, насколько у исследуемых групп поменялся состав микробиома кишечника, было проведено секвенирование ДНК 131 проб фекалий и получены данные о соответствующих метагеномах. У плацебо-группы состав штаммов бактерий почти не изменился, а у метформиновой группы изменения произошли более чем с восьмидесятью штаммами, большинство из которых относились к гаммапротеобактериям. Существенно увеличился уровень Esherichia и снизился уровень Intestinibacter. Увеличилось также, например, количество бактерий Akkermansia muciniphila — раньше это уже связывали с действием метформина, но в данной работе ученые не нашли достоверной корреляции между количеством этих бактерий в кишечнике и уровнем снижения HbA1c.

Некоторая часть группы, принимавшей плацебо, спустя шесть месяцев тоже прошла курс лечения метформином, и показала те же результаты, что и метформиновая группа в первой части проекта. У них также наблюдалось повышение уровня бактерий рода Bifidobacterium. Выяснилось, что метформин непосредственно влияет на процессы репликации у Bifidobacterium adolescentis и Akkermansia muciniphila, увеличивая рост этих бактерий, но не оказывает такого влияния, например, на бактерий рода Esherichia. Ученые показали, что лекарство оказывает существенное влияние на положительные связи между разными бактериями, усиливая их, поэтому на многие отдельные виды оно влияет не напрямую, а опосредованно.

Рис.1. Усиление положительных связей между разными группами бактерий под воздействием метформина. Показаны связи в начале эксперимента (M0, голубые) и спустя два месяца (M2, фиолетовые), а также отрицательные связи (серые) — Hao Wu et al / Nature Medicine, 2017 (Рисунки к статье см. в PDF)

У трех людей, принимающих метформин, были взяты пробы фекалий до начала эксперимента и после его окончания. Эти пробы были скормлены мышам, не имеющим собственных микробиомов, которых заранее с помощью высококалорийной диеты довели до состояния, аналогичного диабету второго типа. В двух из трех случаев, а также при сочетании проб трех людей в одной, мыши показали значительные улучшения в способности контролировать уровень сахара в крови и в снижении HbA1c. В контрольной группе мышей, получивший пробы фекалий плацебо-группы, никаких улучшений не наблюдалось.

Выяснилось, что метформин влиял на регуляцию многих бактериальных генов, причем самые существенные изменения происходили в период с 2 до 4 месяцев приема лекарства. Затронуты были гены, отвечающие за мембранный транспорт, сахарный метаболизм, устойчивость к лекарствам и ряд других. Любопытным является тот факт, что метаболизм бактерий по-разному менялся в кишечнике мужчин и женщин: в частности, уровень бутиратов и ацетатов ( короткоцепочечных жирных кислот ) повышался в образцах мужчин, но не женщин, а вот уровень лактата и сукцината одинаково увеличивался и у тех, и у других.

Эксперимент дополнили обработкой проб постоянным потоком метформина в течении недели, и получили еще более полную картину изменений микробиома под действием этого вещества. У одних бактерий усиливался синтез РНК (то есть менялся метаболизм), у других — ДНК (то есть они принимались более интенсивно размножаться). Помимо прочего, выяснилось, что метформин существенно влияет на бактериальный транспорт металл-содержащих белков и синтез комплексов, ответственных за транспорт разных металлов. Ученые предполагают, что, возможно, именно через эти системы метформин и оказывает свое изначальное воздействие на бактериальные клетки.

В дальнейшем исследователи планируют выяснить, как именно изменение состава и работы микробиома после приема метформина влияет на механизмы регуляции уровня сахара в крови.

Прим. ред.: Стоит отметить, что метформин может вызвать дефицит витамина В12, поэтому если вы принимаете метформин, попросите вашего врача раз в год проверять уровень витамина B12 в организме, а при необходимости — назначить вам биодобавки для восполнения дефицита этого витамина. Это поможет вам избежать осложнений, связанных с гиповитаминозом (вместо биодобавок можно употреблять пробиотические продукты с пропионовокислыми бактериями , мощными продуцентами кобаламина). См. подробнее: Прием метформина связан с развитием дефицита витамина В12

Источник

Перспективы использования пролонгированной формы метформина в лечении сахарного диабета 2-го типа

Рассмотрены особенности терапии больных сахарным диабетом 2-го типа метформином в обычной и пролонгированной форме. Создание пролонгированной формы метформина является крайне актуальной для практической диабетологии и может стать новой вехой в истории пре

Are examined the special features of therapy of patients by 2nd type diabetes mellitus with metformin in the usual and prolonged form. The creation of the prolonged form of metformin is extremely immediate for practical diabetology and can become new landmark in the history of the preparations of the class of biguanide.

Сахарный диабет (СД) 2-го типа имеет большое социально-экономическое значение. Силы множества исследователей и организаций направлены на создание новых фармакологических агентов, позволяющих компенсировать заболевание. В настоящее время, несмотря на обилие новых разработанных сахароснижающих средств, для лечения СД 2-го типа наиболее часто используется метформин.

Можно считать, что история клинического применения препаратов класса бигуанидов началась в средневековой Европе. В те времена для лечения чумы, гельминтозов, укусов змей, дизурии использовали растение Galega officinalis (французская лилия). Есть основания полагать, что это средство применяли в народной медицине для лечения симптомов, которые в настоящее время связываются с развитием СД [8].

В начале 20 века было описано несколько экстрактов Galega officinalis, снижающих гликемию (гуанидин, галегин (изоамилен гуанидин)), а также синтетическим путем были получены синталины (А и В), использовавшиеся для лечения пациентов на протяжении десятка лет. Метформин впервые был описан в 1922 году Эмилем Вернером и Джеймсом Беллом. Слотта и Чеше в 1929 году обнаружили его сахароснижающее действие у кроликов. С открытием инсулина и его широким внедрением в клиническую практику исследования бигуанидов прекратились и были забыты. Не был информирован о результатах этих исследований и Жан Стерн, клинический фармаколог, работавший в Париже. Он, независимо от немецких исследователей, предпринял ряд опытов над одним из экстрактов французской лилии — галегином. Стерн выделил метформин (диметилбигуанид) и предложил его в качестве фармакологического средства для лечения СД. Исследователь дал название препарату — «глюкофаг», что означало «пожирающий глюкозу». Результаты работы Ж. Стерна были опубликованы в 1957 году. В этом же году Унгар предложил использовать фенформин, а в 1958 году Менерт доложил о буформине [8].

Фенформин и буформин вызывали более выраженное снижение гликемии, чем метформин, однако при применении этих средств часто развивался лактацидоз. Это привело к тому, что препараты перестали использоваться в клинической практике к концу 70-х годов. Наиболее безопасным представителем этого класса в отношении развития лактат-ацидоза является метформин. Оригинальным препаратом метформина является Глюкофаж®.

Сахароснижающий эффект метформина связан с уменьшением всасывания углеводов в кишечнике, снижением продукции глюкозы печенью из-за подавления глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, повышением чувствительности к инсулину периферических тканей и улучшением утилизации глюкозы в печеночных, мышечных, жировых клетках [2, 3]. Отмечено снижение повышенного систолического и диастолического давления у лиц с инсулинорезистентностью, как при наличии сахарного диабета, так и при его отсутствии [1, 9]. Снижение артериального давления при приеме метформина (Глюкофажа®) обусловлено нормализацией цикла сокращения/расслабления артериол и уменьшением проницаемости сосудистой стенки. Метформин прямо или косвенно воздействует на многие звенья липидного обмена, снижая проявления дислипидемии [5, 9]. Установлено, что препарат способствует снижению в крови триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, повышению липопротеидов высокой плотности, снижению уровня свободных жирных кислот, угнетению липолиза в жировых и мышечных клетках. Метформин обладает легким анорексигенным эффектом, обусловленным прямым контактом препарата со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, что приводит к уменьшению аппетита и небольшому снижению массы тела. Не исключается его влияние на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 и воздействие на гипоталамические нейроны. В последнее время было установлено, что метформин повышает аффинность инсулиновых рецепторов и стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Кроме того, метформин может уменьшать неблагоприятное влияние окислительного стресса на развитие сосудистых осложнений [1].

Благоприятный эффект препарата на различные звенья метаболизма в организме позволил расширить показания к его применению у лиц с метаболическим синдромом с нарушением гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе для профилактики развития сахарного диабета и в качестве кардиопротективного средства [1, 7]. Препарат также можно применять больным с абдоминальным типом ожирения, если диетотерапия в течение 6 месяцев не привела к улучшению метаболических показателей [4], особенно у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных с мягкой артериальной гипертензией с проявлениями инсулинорезистентности. Максимальная доза метформина при лечении метаболического синдрома 1500–1700 мг/сут [7]. У детей с сахарным диабетом разрешено лечение препаратом Глюкофаж® с 10-летнего возраста. Назначение препарата женщинам с синдромом поликистозных яичников и гирсутизмом приводит к снижению инсулинорезистентности, уровней тестостерона и андростендиона и повышению содержания глобулина, связывающего половые гормоны. Это способствует восстановлению нормального овуляторного менструального цикла и репродукции.

Противопоказаниями к назначению препаратов группы метформина являются наличие беременности, нарушение функции почек и гипоксии любой этиологии (тяжелые заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной системы, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острые и тяжелые нарушения ритма сердца, острые стрессорные ситуации, хирургические вмешательства, тяжелые инфекции и травмы, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения), заболевания печени с нарушением функции, злоупотребление алкоголем, фолиево-, В₁₂— и железодефицитные состояния. Временная отмена метформина должна производиться перед исследованиями, сопровождающимися внутривенным введением йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ [3, 5].

Механизм действия метформина в настоящее время хорошо изучен. Все ведущие мировые ассоциации по лечению СД (Американская диабетическая ассоциация (ADA), Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD), Британский национальный институт здоровья и качества медицинской помощи (NICE), Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ)) рекомендуют метформин в качестве препарата выбора при дебюте заболевания. В исследовании United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) по лечению СД 2-го типа было доказано, что раннее назначение метформина (Глюкофажа®) пациентам с СД 2-го типа приводит к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых осложнений [10]. При этом у метформина были обнаружены дополнительные положительные плейотропные эффекты.

На протяжении более полувека метформин используется в неизменном виде. Наиболее частым побочным эффектом препарата являются негативные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (до 25% пациентов). Побочные эффекты метформина включают тошноту, рвоту, «металлический» привкус во рту, диарею, кишечные колики и метеоризм. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта часто возникают в начале лечения или при повышении дозы препарата, но через несколько недель могут исчезать. Достаточно часто симптомы сохраняются длительно. Значительная доля больных с диспептическими расстройствами отказывается от приема метформина. Еще одной проблемой является необходимость приема препарата 2–3 раза в сутки, что снижает комплаентность. В случае хронических заболеваний, таких как СД 2-го типа, степень приверженности лечению у пациентов очень важна. Биодоступность обычных форм метформина при пероральном приеме составляет лишь 50–60% [6].

С целью преодоления этих барьеров и для оптимизации лечения пациентов с СД 2-го типа разработана инновационная форма метформина — Глюкофаж® Лонг — оригинальный препарат метформина в форме таблеток пролонгированного действия с возможностью применения один раз в сутки. Эта разработка является крайне актуальной для практической диабетологии и может стать новой вехой в истории препаратов класса бигуанидов.

Трудности разработки препарата метформина длительного действия связаны с тем, что активное вещество всасывается большей частью из верхних отделов кишечника. Кроме того, в тонкой кишке имеет место насыщаемость по отношению к метформину. Это означает, что при превышении определенного порогового значения концентрации в просвете кишки вещество перестает всасываться. Таким образом, традиционный подход, включающий разработку таблетки, из которой вещество будет высвобождаться на всем протяжении кишечника, в случае метформина не применим [6].

Таблетка Глюкофажа® Лонг создана благодаря уникальной запатентованной технологии — диффузионной системы ГельШилд (GelShield). Таблетка представляет собой двойную гелевую гидрофильную систему: внешний плотный аморфный полимер, не содержащий метформин, окружает расположенные в нем гранулы внутреннего полимера, содержащие метформин. После приема таблетки внешний полимер абсорбирует воду и набухает, вследствие чего таблетка в желудке превращается в гелеобразную массу. Метформин медленно проникает через внешний полимерный гель, высвобождаясь из таблетки, и попадает в кровоток. При этом таблетка дольше задерживается в желудке, обеспечивая контролируемое выделение метформина в желудочно-кишечный тракт посредством диффузии из гелевой таблетки. Таким образом система GelShield обеспечивает более медленное, ровное и длительное поступление Глюкофажа® без начального быстрого подъема концентрации препарата в плазме.

При исследовании фармакодинамики Глюкофажа® Лонг было доказано, что пиковая концентрация препарата в крови наступает позже (7 часов после приема таблетки Глюкофаж® Лонг и 2,5–3 часа при приеме метформина быстрого высвобождения), а также уменьшена по амплитуде по сравнению с таковой при приеме обычной формы метформина (при приеме Глюкофажа® Лонг она ниже на 25–30%). Площадь под кривой зависимости концентрация/время сравнима при приеме двух форм препарата. В клинических исследованиях было показано, что эффективность для компенсации СД 2-го типа при приеме обычной формы метформина, метформина с пролонгированным действием (Глюкофажа® Лонг) 1 раз в сутки, а также при двукратном приеме препарата пролонгированного действия одинакова. В исследованиях было показано, что риск развития любых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, а также диареи у пациентов, принимающих Глюкофаж® Лонг, на 50% ниже, чем при приеме стандартной формы метформина. Однократный прием позволяет улучшить комплаентность пациентов [6].

Глюкофаж® Лонг применяется в дозе 500–2000 мг в сутки. Как правило, препарат назначают во время вечернего приема пищи один раз в день (стартовая доза — 500 мг). Титрация дозы осуществляется 1 раз в 10–15 дней до достижения целевых значений гликемии. Медленное повышение дозы метформина способствует снижению риска развития побочных эффектов. Перевод пациента с обычного метформина на пролонгированную форму можно осуществлять назначением пациенту дозы Глюкофажа® Лонг, идентичной суммарной дозе метформина быстрого высвобождения за сутки.

Применение метформина пролонгированного действия (Глюкофаж® Лонг) существенно оптимизирует лечение по сравнению с традиционной лекарственной формой метформина, так как позволяет значительно снизить выраженность гастроинтестинальных нежелательных явлений и сокращает частоту приема препарата до 1 раза в сутки.

Литература

1. Аметов А. С. Сахарный диабет 2-го типа. Проблемы и решения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 211–233.
2. Баранов В. Г., Оркодашвили Л. Ш. Болезни островкового аппарата поджелудочной железы. В кн.: Руководство по клинической эндокринологии. Под ред. В. Г. Баранова. Л.: Медицина, 1977. С. 103–106.
3. Благосклонная Я. В., Красильникова Е. И., Бабенко А. Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 1999. Т. 1. № 7. С. 34–36.
4. Дедов И. И., Бутрова С. А., Мищенко Б. П., Дзгоева Ф. Х. Применение метформина (Сиофора) у больных с абдоминальным типом ожирения // Проблемы эндокринологии. 2000. № 5. Т. 46. С. 25–29.
5. Демидова И. Ю., Игнатова Н. Г., Рейдис И. М. Метформин (сиофор): механизм действия и клиническое применение // Клиническая эндокринология. 1998. № 1. С. 3–27.
6. Мкртумян А. М. Метформин с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг) — высокоэффективный и безопасный препарат первой линии в лечении сахарного диабета 2 типа // Русский медицинский журнал. 2011. № 27.
7. Шубина А. Т., Демидова И. Ю., Чернова Н. А, Карпов Ю. А. Метаболический cиндром: возможности применения метформина // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. № 2. С. 77–81.
8. Bailey C. J., Day C. Metformin: its botanical background // Practical Diabetes Int. 2004. Vol. 21. № 3. P. 115–117.
9. Giugliano D., de Rosa N., Di Maro G. et al. Metformin improves glucose, lipid metabolism and reduces blood pressure in hypertensive, obese women // Diabetes care. 1993. Т. 16. № 10. P. 1387–1390.
10. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34) // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 854–865.

Е. А. Волкова, кандидат медицинских наук, доцент
В. А. Колосков, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Федорова, кандидат медицинских наук, доцент
С. Н. Фогт

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Источник