Как избавится от окситоцина

Окситоцин

Что такое окситоцин: основные функции

Окситоцин вырабатывается в гипоталамусе и секретируется в кровоток задней долей гипофиза. От него, например, зависит способность матки сокращаться во время родов и кормления грудью.

Искусственный окситоцин иногда назначают для стимулирования родов, если они не начались естественным путем. Также его используют для усиления схваток при слабой родовой деятельности и для снижения риска сильного кровотечения после рождения ребенка. Во время кормления грудью окситоцин способствует движению молока по протокам в груди, позволяя ему выходить через соски.

В мужском организме окситоцин отвечает за передвижение сперматозоидов и выработку яичками тестостерона.

В мозге окситоцин действует как химический посредник и влияет на поведение и эмоции людей, а именно:

На сексуальное возбуждение;

Связь между матерью и младенцем.

Поэтому окситоцин часто называют «гормоном любви» или «гормоном объятий».

Как контролируется окситоцин?

Производство и секреция окситоцина контролируются механизмом положительной обратной связи, когда высвобождение гормона вызывает действие, которое стимулирует его собственную выработку. Например, когда во время родов начинается сокращение матки, выделяется окситоцин. Это стимулирует активность сокращений и высвобождение большего количества окситоцина. Таким образом, схватки увеличиваются по интенсивности и частоте.

Другой пример положительной обратной связи: стимуляция соска во время грудного вскармливания приводит к увеличению выработки окситоцина и его секреции в кровь, в результате чего молоко попадает в грудь.

Что случится при переизбытке окситоцина?

На сегодняшний день однозначного ответа на этот вопрос нет. Однако известно, что высокий уровень окситоцина связан с доброкачественной гиперплазией простаты — заболеванием, от которого страдают более половины мужчин старше 60 лет. Как правило, оно вызывает затруднения при мочеиспускании.

Это состояние можно вылечить, отрегулировав уровень окситоцина. Однако необходимы дополнительные исследования.

Что случится при нехватке окситоцина?

Последствия недостаточного уровня окситоцина в организме также пока в процессе изучения.

Пока известно, что дефицит “гормона любви” у кормящей матери может помешать грудному вскармливанию.

Помимо этого, низкий уровень окситоцина связывают с аутизмом и расстройствами аутистического спектра (например, синдромом Аспергера). Главный признак этих расстройств — сложности со взаимодействием в обществе. Некоторые ученые считают, что окситоцин можно использовать для лечения данных заболеваний.

Кроме того, низкий уровень окситоцина выявляется при депрессивных состояниях. И, вероятно, может применяться для их коррекции.

Источник

Гормон окситоцин

Содержание статьи:

Гормон окситоцин (англ. oxytocin) известен как «гормон доверия и привязанности». Такое определение он получил благодаря способности вызывать чувство привязанности матери к малышу, укрепления взаимосвязи мужчины и женщины. Окситоцин вырабатывается у обоих полов, оказывая влияние на работу всего организма.

Гормон «любви и доверия»

Окситоцин один из гормонов, который вырабатывается в гипоталамусе. У женщин гормон привязанности синтезируется в большем количестве, чем у мужчин. Особенно высокая концентрация окситоцина наблюдается во время родов. Гормон участвует в формировании отношения мать-ребенок. Исследования 2007 года, опубликованные в журнале Psychological Science, показали, что беременные с более высоким уровнем окситоцина, в течение первых трех месяцев после рождения ребенка сильнее сближались с младенцами.

Любопытное наблюдение: в экспериментах, когда окситоцин вводили в виде спрея в нос, испытуемые легче верили тому, что им говорили близкие люди, в то время как восприятие слов от «просто посторонних» людей не изменялось.

Окситоцин называют «гормоном любви». Он влияет на психоэмоциональное состояние людей, проявляется влюбленность. Гормон выделяется при переживании положительных эмоций, связанных с родственниками или близкими людьми, повышает доверчивость, склонность к альтруизму, сочувствию и эмпатии. Так же испытания показали, что окситоцин способствуют снижению чувства страха.

Последующие эксперименты показали также, что окситоцин увеличивает и недоброжелательность к посторонним людям. Из-за чего могут усиливаться культурные и расовые предрассудки.

Давайте разберемся, какие функции окситоцина играют важную роль в жизнедеятельности человека.

Основные функции окситоцина

Изучение функций гормонов, вырабатываемых телом человека длительный и трудоемкий процесс. Функции окситоцина включают:

• участие в выработке эндорфина, так называемого «гормона счастья»;
• усиление выделения дофамина
• препятствие выработке адренокортикотропного гормона и кортизола, которые являются гормонами стресса
• сокращение матки во время родов и после;
• стимулирование мышечной регенерации;
• повышение либидо;
• стимулирование образования клеток сердца и костной ткани;
• усиление социальных эмоций таких как доверие, снижение чувства страха, материнский инстинкт, привязанность
• снижение наркотической, алкогольной и других виды зависимостей;

Благодаря изучению физиологических эффектов окситоцина, британскими и корейскими учеными был предложен новый метод лечения нервной анорексии. Пациенты с таким заболеванием испытывают отвращение к еде, к полному телосложению. После приема окситоцина у пациентов с анорексией отмечалось уменьшение внешних проявлений отрицательных эмоций, таких как отвращение к еде. (Статья опубликована в научном журнале Psychoneuroendocrinology, 2019)

Окситоцин угнетает производство гормона стресса. То есть дефицит окситоцина оказывает непосредственное влияние на эмоциональное состояние человека, формируя и его настроение. Эти исследования помогут найти новое решение в лечении психических заболеваний.

Что влияет на выработку гормона окситоцина?

Станьте нашим другом, подключайтесь к нашим каналам онлайн-журнала о «человеке-зависимом», где сложное объясняем на пальцах, а всему простому находим научное и психологическое объяснение.

Не останавливайтесь, зависимость где-то рядом!

Любовь — основной стимулятор выработки окситоцина.

Специалистам удалось доказать, что концентрация этого биологически активного вещества в крови повышается при тесном контакте двух влюбленных. Объятия, поцелуи и нежные прикосновения способствуют выбросу гормона в кровь. Секрецию окситоцина усиливают эстрогены, по этой причине женщины более доверчивы, быстрее привязываются, более влюбчивы.

Кроме того, болевой стресс резко повышает секрецию окситоцина, а этиловый спирт, наоборот, ее угнетает.

Помимо всех чудесных свойств окситоцина, есть и обратная сторона медали — зависимость.

Записаться на консультацию

Если болезнь не отступает, она прогрессирует! Консультация врача в нашем медцентре — это шаг к выздоровлению.

Окситоциновая зависимость

Доброта и альтруизм, подкрепленные окситоцином, становятся зависимостью, хочется постоянно причинять добро людям, даже когда это не требуется.

Нейробиолог Томас Инсел в статье «Является ли социальная привязанность расстройством зависимости?» утверждает, что социальные сигналы, такие как доброта, привязанность, щедрость, и отделы мозга, отвечающие за выработку привычек и формирование зависимостей связаны между собой окситоцином. Он является медиатором, передатчиком информации. Плюс, окситоцин усиливает выделение дофамина, который в свою очередь является «королем» зависимостей, а значит к окситоцину, соответственно и к дружбе, любви и доброте — организм привыкает точно так же, как и к любому наркотику.

Акт добрых дел — это намного лучше, чем любая другая зависимость, будь то алкоголизм, наркомания или зависимость от другого человека, но только если это не приносит дискомфорта для окружающих. Иначе какой смысл в вашей доброте, если она удушающая?

Источник

Блокирование окситоцина может снижать уровень тревожности

Резюме. Возникающий при стрессовых социальных контактах

В ходе нового исследования, результаты которого опубликованы в журнале «Biological Psychiatry», ученые из Университета Калифорнии (University of California), США, выявили, что ингибирование гормона окситоцина может помочь людям, попадающим в неприятные, стрессовые и травмирующие ситуации при общении с окружающими.

Окситоцин известен как «гормон любви». Это активное соединение, которое также играет роль нейромедиатора, получило свое название из-за того, что его синтез усиливается, когда человек прикасается или смотрит на людей, которые ему симпатичны. В ходе предыдущих исследований ученые пришли к выводу, что окситоцин имеет и другие просоциальные преимущества. Так, он увеличивает выраженность эмпатии и способствует повышению интенсивности социальных контактов. В то же время оказалось, что гормон может оказывать и противоположное действие. Например, у самок лабораторных мышей, которые попадают в стрессовые социальные условия, повышается активность нейронов, которые синтезируют окситоцин, что приводит к тому, что животные в дальнейшем начинают избегать незнакомых ситуаций.

В ходе данной работы ученые под руководством докторов Натальи Дюк-Уилкенс (Natalia Duque-Wilckens) и Брайана Трейнора (Brian Trainor) изучали влияние окситоцина на уровень социальной тревожности. Они предположили, что блокирование указанного гормона может помочь людям справиться с неприятными стрессовыми ситуациями. Основная гипотеза исследования заключалась в том, что окситоцин не просто стимулирует возникновение социальных связей, он усиливает эффекты как положительных, так и отрицательных взаимодействий.

Ранее ученые доказали, что высокий уровень окситоцина стимулирует активность прилежащего ядра головного мозга, который является центром подкрепления. Это способствует возникновению чувства удовольствия после положительных социальных взаимодействий. В ходе данной работы ученые вводили антагонист рецепторов окситоцина самкам и самцам лабораторных мышей, которых помещали в стрессовые условия — в клетку с агрессивным грызуном.

С помощью иммуногистохимических методов исследователи оценивали активность окситоцина в организме мышей. Они заметили, что у самок окситоцин был наиболее активен в двух областях головного мозга — прилежащем ядре и опорном ядре краевой полоски. Первое ядро играет решающую роль в возникновении чувства награды, а второе — в появлении тревожности и эмоциональных реакциях на стрессовые события. Ученые обратили внимание, что после введения ингибиторов окситоцина в опорном ядре краевой полоски, но не в прилежащее ядро, мыши-самки чаще контактировали с другими грызунами после переживания стрессового опыта. Таким образом, по мнению исследователей, блокирование окситоцина повышало стремление к социальным контактам и снижало негативные последствия пребывания в стрессовых условиях.

Комментируя работу, ученые отметили, что считают полученные результаты очень обнадеживающими, потому как для достижения клинического эффекта, полученного при однократном введении ингибитора окситоцина, популярные антидепрессанты необходимо было бы принимать не менее месяца. Они полагают, что антагонисты окситоцина могут иметь недооцененный терапевтический потенциал для лечения психических расстройств, индуцированных стрессом.

Источник

Как избавится от окситоцина

Вятский государственный гуманитарный университет, Киров; Казанский государственный медицинский университет

ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет», Киров, Россия

ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет», Киров, Россия

Кафедра акушерства и гинекологии Института последипломного образования Кировской государственной медицинской академии

кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Уральского государственного медицинского университета, Екатеринбург, Россия

Антагонисты окситоциновых рецепторов и их клиническое применение

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(5): 16-22

Циркин В. И., Трухина С. И., Трухин А. Н., Хлыбова С. В., Анисимов К. Ю. Антагонисты окситоциновых рецепторов и их клиническое применение. Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(5):16-22.
Tsirkin V I, Trukhina S I, Trukhin A N, Khlybova S V, Anisimov K Yu. Oxytocin receptor antagonists and their clinical application. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018;18(5):16-22.
https://doi.org/10.17116/rosakush20181805116

Вятский государственный гуманитарный университет, Киров; Казанский государственный медицинский университет

Обзор касается описания блокаторов окситоциновых рецепторов, которые могут быть использованы для торможения сократительной деятельности матки при преждевременных родах (ПР), экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) и для остановки родового процесса в интересах плода. Главным образом представлены сведения о пептидном блокаторе окситоциновых рецепторов атозибана, который разрешен к применению в Европе, США и России. Имеющиеся данные свидетельствуют об эффективности атозибана как токолитика при указанных акушерских ситуациях и об его относительно высокой безопасности для матери и плода. Обзор также содержит сведения о блокаторах окситоциновых рецепторов, проходящих предклинические испытания (пептидный блокатор барусибан, непептидные блокаторы типа ретозибана и др.).

Вятский государственный гуманитарный университет, Киров; Казанский государственный медицинский университет

ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет», Киров, Россия

ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет», Киров, Россия

Кафедра акушерства и гинекологии Института последипломного образования Кировской государственной медицинской академии

кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Уральского государственного медицинского университета, Екатеринбург, Россия

Общеизвестно, что окситоцин повышает сократительную деятельность матки (СДМ) беременных и рожающих женщин и, вероятнее всего, является непосредственным участником индукции родовой деятельности [1—4]. Способность окситоцина повышать СДМ определяется прежде всего экспрессией окситоциновых рецепторов (ОР) в миометрии, которая существенно возрастает накануне родов, достигает максимума в начале родового процесса и постепенно уменьшается к моменту их окончания [2, 4—8]. Участие окситоцина в индукции родов связано также с тем, что он, взаимодействуя с ОР децидуальной ткани и плодных оболочек за счет активации МАР-киназного пути, повышает синтез простагландинов в этих структурах [2, 3, 5, 8—10]. Это происходит накануне родов, т. е. в период максимальной экспрессии ОР в плодных оболочках и децидуальной ткани [5, 10, 11]. Как известно [1, 2], простагландины, с одной стороны, повышают СДМ, с другой — способствуют раскрытию шейки матки, что имеет прямое отношение к индукции родового процесса и его успешного завершения. Помимо предродового повышения экспрессии ОР в миометрии и плодных оболочках, важную роль в индукции родов играет предродовое повышение продукции окситоцина в миометрии, децидуальной ткани, амнионе, хорионе и плаценте, который паракринно (через околоплодные воды) оказывает утеростимулирующее действие [3, 12]. Предродовое повышение циркулирующего в крови окситоцина, вероятно, не играет решающей роли в индукции родов [1, 2], так как оно отмечено лишь отдельными авторами [13]. Таким образом, индукция срочных или преждевременных родов связана, главным образом, с повышением экспрессии ОР в миометрии, децидуальной ткани и плодных оболочках. У женщин это обусловлено тем, что накануне родов прогестерон утрачивает способность ингибировать экспрессию О.Р. При физиологически протекающей беременности эта способность прогестерона реализуется за счет активации ядерных рецепторов прогестерона типа PR-В [7, 14—16], а ее утрата обусловлена появлением в ядре клеток ядерного транскрипционного фактора NF-κB, который подавляет экспрессию прогестероновых рецепторов типа PR-В [3, 14, 16]. При физиологически протекающей беременности имеются механизмы, предотвращающие вход NF-κB в ядро. Но в конце доношенной беременности или при преждевременных родах (ПР) эти механизмы становятся неэффективными, в том числе под влиянием провоспалительных цитокинов [7, 17], липополисахаридов [18], простагландинов [19] и растяжения матки растущим плодом [3, 7]. В отсутствие прогестероновых рецепторов типа PR-В создаются условия для повышения экспрессии ОР под влиянием эстрогенов за счет активации ядерных эстрогеновых рецепторов типа nERα, nERβ и GPR30 [7, 16]. Важно отметить, что эстрогены повышают не только экспрессию ОР, но и эффективность их активации [20], т. е. проявляют окситоциносенсибилизирующую активность. Все перечисленное обосновывает положение о том, что блокада ОР миометрия, децидуальной ткани и плодных оболочек — это одно из перспективных направлений токолиза при ПР [3, 21—26]. Поэтому уделяется большое внимание синтезу антагонистов ОР и оценке их эффективности как токолитиков.

Цель данного исследования — дать представление о природе антагонистов ОР, клинической эффективности атозибана как токолитика, а также о перспективах клинического использования других антагонистов ОР, в том числе непептидной природы.

Интенсивный поиск антагонистов ОР и их доклиническое исследование ведется с 80-х годов XX века, а с 2000 г. началось использование одного из них (атозибана) в качестве токолитика при П.Р. Большинство антагонистов ОР являются синтетическими нонапептидами, подобными по структуре окситоцину [2, 3, 27]. Среди них препараты САР [28], L-368899 [29], L-371257 [29], F382 [30], SR 45049 [31], R 121463 [31]. В частности, было показано, что введение крысам препарата F382 пролонгирует беременность [30], препараты SR 45049 и R121463 блокируют утеростимулирующий эффект окситоцина в опытах с изолированным миометрием беременных женщин [31], препарат САР в опытах на овцах угнетает СДМ, индуцированную окситоцином, но не блокирует способность окситоцина повышать продукцию простагландина плодом или матерью [28].

Атозибан — доклинические исследования. В конце 90-х годов в эксперименте и в клинике стал активно использоваться в качестве блокатора ОР нонапептид 1-деамино-2-D-тир-(O-этил)-4-трионин-8-орн-окситоцин, названный атозибаном (атосибан, atosiban). Атозибан отличается от окситоцина модификацией молекулы окситоцина в положениях 1, 2, 4 и 8 [3, 32—35]. Помимо блокады ОР атозибан также блокирует и V_1А-рецепторы, т. е. одну из трех разновидностей вазопрессиновых рецепторов, среди которых есть еще V_1В— и V₂-рецепторы [3, 32—35]. Как известно [31], окситоцин дает утеростимулирующий эффект за счет активации не только ОР, но и V_1А-рецепторов, поэтому способность атозибана блокировать V_1А-рецепторы, вероятно, повышает его токолитический потенциал.

Клиническая эффективность атозибана как токолитика впервые продемонстрирована [36] при исследовании 13 женщин с П.Р. При внутривенной инфузии (со скоростью 10—100 мкг/мин) в течение 1—10 ч атозибан, судя по данным кардиотокографии, у всех 13 женщин ингибировал СДМ. Средняя скорость введения атозибана составила 25 мкг/мин, а суммарная доза — 5 мг. При этом атозибан не влиял на частоту сердечных сокращений у матери и плода и не оказывал побочных эффектов. Результаты этого исследования указывали на перспективность применения блокаторов ОР при П.Р. На изолированном миометрии беременных также было показано, что атозибан снижает утеростимулирующий эффект окситоцина [19, 32, 37, 38], в том числе совместно с нифедипином [38] или с сульфатом магния [37]. В опытах с беременными крысами показано [39], что под влиянием атозибана уменьшается содержание ОР в миометрии, что трактуется как проявление десенситизации. Очевидно, что этот феномен способствует токолитическому эффекту атозибана.

Атозибан как токолитик. В клиническую практику атозибан как токолитик в Европе введен с начала 2000-х годов [33, 40, 41], а в США — с 2008 г. [42]. К настоящему времени проведены многочисленные исследования, в том числе многоцентровые, в которых оценивался токолитический эффект внутривенно вводимого атозибана и его влияния на мать и плод в сравнении с другими токолитиками. Эти исследования показывают, что подобно таким токолитикам, как агонисты β₂-адренорецепторов (АР), ингибиторы синтеза простагландина, блокаторы кальциевых каналов, сульфат магния, активаторы калиевых каналов, этанол и др., атозибан в части случаев позволяет на 2—7-е сутки задержать роды, создавая возможность подготовить плод к рождению [2, 3, 10, 21—27, 32, 33, 40, 42—51]. Преимуществ атозибана по сравнению с другими токолитиками по эффективности торможения СДМ не выявлено [2, 3, 21—23, 25, 26, 32, 33, 40, 42, 44—46, 48, 49, 51, 52], но отмечено снижение частоты побочных эффектов [3, 21, 23—25, 27, 32, 40, 46, 49, 51], в том числе у матери [23, 24, 27, 40, 52] и плода [23, 40, 52]. Так, отмечено [2, 24], что атозибан как токолитик столь же эффективен как агонисты β₂-АР (ритодрин, сальбутамол, тербуталин), но дает значительно меньше побочных эффектов у матери. Отдельные авторы отмечают преимущество атозибана в отношении торможения СДМ по сравнению с другими токолитиками [47]. Однако считается [2, 48], что доказательств превосходства атозибана над другими токолитиками по токолитическому эффекту и по неонатальным исходам пока недостаточно. Например, сообщается [2, 26, 46], что различие между атозибаном и нифедипином в отношении ингибирования СДМ и перинатальных исходов отсутствует и по этой причине токолиз с помощью атозибана может быть методом выбора при лечении ПР, особенно у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и при многоплодной беременности [27, 46]. В целом в последние годы рекомендуется в начале токолиза использовать атозибан или нифедипин в течение 48 ч, так как это дает самую большую эффективность при наименьшем числе побочных эффектов, хотя положительный эффект и при этой терапии достигается не в 100% случаев [22]. В Европе первой линией терапии ПР является либо атозибан, либо нифедипин, но при этом подчеркивается, что доказательная база для атозибана более надежна, чем для нифедипина [25]. В то же время не все авторы разделяют представление о преимуществе или равнозначности атозибана как токолитика [24, 45, 49—51]. Так, считается, что блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин) являются лучшими токолитиками, в том числе по сравнению с атозибаном как по эффективности торможения СДМ, так и по количеству побочных эффектов у матери и плода [45, 49, 51], а в отдельных работах утверждается, что эффективность атозибана как токолитика ниже, чем у ингибиторов синтеза простагландинов и блокаторов кальциевых каналов [24, 50].

Ряд авторов [37, 38, 51]признают целесообразность применения атозибана в комплексе с другими токолитиками, в том числе с нифедипином, с агонистами β₂-АР, например, с ритодрином, с нитроглицерином или с сульфатом магния. Преимущество такой комбинированной токолитической терапии было продемонстрировано в опытах с изолированным миометрием беременных женщин в отношении окситоцинвызванных сокращений [37, 38]. Полагают [53], что после успешного лечения угрожающих ПР с помощью атозибана рационально применение прогестерона. Однако существует мнение [24], что пока нет доказательств преимущества комбинированного или последовательного применения токолитиков в сравнении с монотерапией, но уже ясно, что при комбинированной терапии возрастает частота побочных эффектов у матери. Таким образом, вопрос о применении для лечения ПР комплекса токолитиков, действующих через различные сигнальные системы, требует дальнейшего изучения, хотя с нашей точки зрения, перспективность такой стратегии очевидна.

Касаясь причин, лежащих в основе отсутствия у ряда женщин положительного эффекта от применения атозибана при ПР, отметим, что одна из них может быть связана с тем, что атозибан способен повышать синтез ПГ и провоспалительных цитокинов IL-6 и CCL5 в амниотической оболочке, как это установлено в опытах с первичными амниоцитами человека [10]. Авторы показали, что активация синтеза ПГ и цитокинов под влиянием атозибана идет с участием Gαi-белка, который активирует фактор транскрипции NF-κBp65, следствием чего является активация МАР-киназ, в частности киназы ERK½ и белка р38. Другой причиной неэффективности атозибана как токолитика может быть его способность снижать эффективность активации β₂-АР миометрия и тем самым уменьшать влияние β-адренорецепторного ингибирующего механизма (β-АРИМ) на СДМ. Действительно, в экспериментах показано [54], что атозибан снижает способность адреналина ингибировать спонтанную сократительную активность продольных полосок рога матки небеременных крыс. Представленные здесь данные указывают на то, что атозибан целесообразно вводить в комбинации с такими токолитиками, как ингибитор синтеза ПГ и агонисты β₂-АР. Невысокая биодоступность атозибана и необходимость парентерального введения и госпитализации также ограничивают возможность применения атозибана. Это инициирует поиск новых антагонистов ОР, в том числе пригодных к пероральному применению [2].

Атозибан и острый токолиз. Атозибан как антагонист ОР может быть полезен в родах, требующих их остановку в связи с острой гипоксией плода или другими угрожающими его жизни состояниями [3, 42]. В частности, в одной из обзорных работ [42] отмечено, что в родах ингибирование СДМ возможно с помощью агонистов β₂-АР (например, тербуталина или ритодрина), которые оказывают немедленное и достаточно выраженное торможение СДМ. Кстати, это косвенно свидетельствует о том, что в родах β-адренорецепторный ингибирующий механизм (β-АРИМ) не снят полностью, как и предполагалось ранее [55]. Установлено, что атозибан также способен вызывать острый токолиз в родах, оказывая при этом лишь небольшие побочные эффекты, в то время как эффективность нитроглицерина или сульфата магния в условиях родовой деятельности оказалась низкой при большой частоте побочных эффектов [42]. Таким образом, можно констатировать перспективность применения атозибана для токолиза во время родовой деятельности.

Атозибан и ЭКО. Предложено использовать атозибан (вместо β-адреномиметиков или ингибиторов синтеза простагландина) для торможения СДМ в первые дни ЭКО [34]. Так, P. Pierzynski [34] отмечает, что успешность имплантации эмбриона после его переноса среди прочих факторов зависит от сократительной активности (СА) матки в месте введения эмбриона — повышенная СА матки может неблагоприятно повлиять на имплантацию. Повышение интенсивности маточных сокращений было обнаружено примерно у 30% пациенток, которым произведен перенос эмбрионов, поэтому считается, что применение токолитиков может улучшить эффективность ЭКО. Такие классические токолитики, как агонисты β₂-адреномиметиков, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы синтеза простагландинов, оказались неэффективными. Предполагается, что атозибан может быть наиболее полезным для ингибирования СДМ при ЭКО, так как в опытах на животных показано, что окситоцин значительно снижает вероятность имплантации эмбриона, но этот эффект окситоцина блокируется атозибаном. Эти авторы также показали, что атозибан улучшает успех беременности у пациентов с рецидивом неудачных попыток ЭКО [34]. Следовательно, можно предполагать перспективность применения атозибана при ЭКО.

Барусибан — новый пептидный блокатор ОР. В последние годы обсуждается вопрос о возможности клинического применения барусибана (barusiban) [2, 3, 21, 56—60]. Он является более селективным, чем атозибан, конкурентным антагонистом О.Р. Барусибан создан на основе окситоцина, т. е. относится к пептидным антагонистам О.Р. Его селективность в отношении ОР намного выше, чем в отношении V_1A— или V₂-рецепторов [56]. У барусибана эффективность и длительность блокирующего эффекта выше, чем у атозибана [3, 56]. В опытах с миометрием беременных и рожающих женщин барусибан подобно атозибану блокирует окситоцинвызванные сокращения [3, 57]. В условиях in vivo барусибан блокирует окситоцинвызванную СДМ у беременных обезьян [58, 61]. Однако у женщин с угрозой преждевременных родов в позднем сроке беременности барусибан оказался неэффективным, что было продемонстрировано в многоцентровом (21 центр) исследовании, проведенном в 6 европейских странах [60]. В то же время селективные блокаторы вазопрессиновых (V_1A-) рецепторов — препарат релковаптан (relcovaptan) или препарат SR 49059 в этой ситуации были более эффективны, чем барусибан [59]. Косвенно это указывает на то, что причиной преждевременных родов может быть не только преждевременная экспрессия ОР в миометрии, но и экспрессия вазопрессиновых рецепторов. При этом препарат SR49059 как антагонист V_1A-рецепторов может быть эффективен при лечении дисменореи [62]. Возвращаясь к барусибану отметим, что, по мнению M. Alotaibi [4], этот препарат будет эффективен при ЭКО. В целом вопрос о клиническом применении барусибана остается открытым [2].

Непептидные блокаторы ОР. В настоящее время начат синтез непептидных антагонистов окситоцина, так как предполагается, что при пероральном применении они будут более биодоступны, чем пептидные формы антагонистов типа атозибана или барусибана [2, 3, 63]. В частности, синтезированы такие препараты, как L368899, GSK 221149A (или retosiban), SSR-126768A и WAY1627720, которые в настоящее время проходят предклиническую апробацию. Препарат L368899 является мощным антагонистом ОР [2, 3, 29, 63], а его преимущество заключается в способности проходить через гематоэнцефалический барьер [2, 64], что может быть полезным при лечении психических заболеваний, связанных с дисфункцией окситоцинергических нейронов (например, аутизм, шизофрения). Препарат GSK 221149A или ретозибан обладает более высоким, чем к вазопрессиновым (V_1A— и V₂-) рецепторам, средством к ОР [2, 3, 65], а по эффективности блокирования ОР в 15 раз превосходит атозибан [2]. У небеременных крыс и пероральное, и внутривенное введение ретозибана вызывает длительное дозозависимое снижение окситоцининдуцированного сокращения матки [65], а у беременных крыс (19−21D) внутривенное введение ретозибана блокирует СДМ [65]. Особенностью препарата SSR-126768A являются быстрая реализация его блокирующего эффекта и большая (более 24 ч) продолжительность этого эффекта, в связи с чем полагают, что препарат может использоваться в качестве токолитического средства для острого и хронического перорального лечения ПР [2, 66]. В экспериментах с изолированным миометрием небеременных крыс этот препарат блокировал окситоцинвызванные сокращения, а в условиях целого организма он, будучи введенным перорально, блокировал окситоцинвызванные сокращения матки небеременных крыс и тормозил начавшиеся роды [2, 66]. Полагают [3, 63], что препарат WAY1627720, как и другие непептидные блокаторы, имеет хорошую перспективу как токолитик.

Заключение

Для акушерской клиники весьма актуальным является поиск эффективных антагонистов ОР, которые необходимы для остановки начинающихся или начавшихся ПР, для снижения СДМ при ЭКО и острого токолиза в родах (в интересах плода). Были предложены антагонисты ОР пептидной природы, в том числе такие препараты, как L-368899, L-371257, F382 и САР. Однако в настоящее время в клиническую практику (с 2000 г.) во многих странах, в том числе в России, внедрен пептидный антагонист ОР препарат 1-деамино-2-D-тир-(O-этил)-4-трионин-8-орн-окситоцин, получивший название атозибан. В условиях in vitro атозибан (за счет блокады ОР и частично вазопрессиновых рецепторов типа V_1A) блокирует утеростимулирующий эффект окситоцина. Многоцентровые исследования показывают, что подобно другим токолитикам атозибан в части случаев ингибирует СДМ и позволяет на 2—7-е сутки задержать роды, создавая возможность подготовить плод к рождению. Хотя преимуществ атозибана по сравнению с другими токолитиками по эффективности торможения СДМ не выявлено, отмечено снижение частоты побочных эффектов для матери и для плода. В последние годы рекомендуется в начале токолиза использовать атозибан или нифедипин в течение 48 ч, так как это дает самую большую эффективность при наименьшем числе побочных эффектов. В литературе обсуждается вопрос о возможности использования атозибана в сочетании с другими токолитиками или последовательно с ними. Показана возможность применения атозибана при проведении ЭКО и для острого токолиза в родах. Имеется еще ряд нерешенных вопросов, касающихся применения атозибана в акушерской клинике. Например, показано, что атозибан может повышать синтез простагландинов в плодных оболочках и в децидуальной ткани, а также снижать эффективность активации β-адренорецепторов миометрия и тем самым уменьшать влияние β-адренорецепторного ингибирующего механизма на СДМ. Все это может снижать эффективность атозибана как токолитика. Очевидно, что для предотвращения этого нежелательного эффекта атозибана целесообразно его вводить в сочетании с агонистом β₂-АР, например, с гексогреналином и с ингибитором синтеза простагландинов (например, с индометацином). Сравнительно недавно предложен новый пептидный блокатор ОР — барусибан (barusiban) как более селективный конкурентный антагонист ОР. В эксперименте с изолированным миометрием беременных женщин и рожениц, а также в опытах с беременными обезьянами он продемонстрировал высокую способность блокировать окситоцинвызванные сокращения, но клинический эффект, как показано в многоцентровом исследовании, оказался слабее, чем у атозибана. В последние годы ведется доклиническое исследование непептидных антагонистов ОР, в том числе таких препаратов, как GSK 221149A, L368899, SSR-126768A и WAY1627720, особенностью которых являются способность проходить гематоэнцефалический барьер, возможность перорального применения, бо́льшая длительность действия и более высокая эффективность как антагонистов О.Р. По мнению авторитетных исследователей [2, 3], использование антагонистов ОР, обладающих лучшим фармакологическим профилем, чем атозибан, это многообещающая область исследований, цель которой — полное управление П.Р. Но в какой степени оправдаются надежды на эффективный и безопасный блокатор окситоциновых рецепторов — покажет будущее.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник