Как избавиться от побочных действий омепразола

Осложнения после прекращения приема ингибиторов протонной помпы и антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/oslozhnenija-posle-prekrashhenija-priema-ingibitorov-protonnoj-pompy-i-antagonistov-gistaminovyh-receptorov-tipa-2-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/oslozhnenija-posle-prekrashhenija-priema-ingibitorov-protonnoj-pompy-i-antagonistov-gistaminovyh-receptorov-tipa-2.jpg» title=»Осложнения после прекращения приема ингибиторов протонной помпы и антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2″>

Александр Попандопуло, студент медицинского института УЛГУ. Редактор А. Герасимова

• Запись опубликована: 13.08.2021
• Время чтения: 1 mins read

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — класс современных препаратов, подавляющих выработку соляной кислоты слизистой желудка. ИПП в течение многих лет неизменно входят в топ-10 рецептов и самых покупаемых лекарств в Европе.

Когда назначаются ингибиторы протонной помпы

ИПП незаменимы в терапии кислотозависимых заболеваний органов ЖКТ (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки). Лекарства блокируют протонную помпу обкладочных клеток слизистой желудка, уменьшая, таким образом, секрецию соляной кислоты.

К широкому использованию ингибиторов протонной помпы в развитых странах приводит распространенность рефлюксной болезни, функциональной диспепсии и повреждений ЖКТ, вызванных действием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). ИПП назначают больным с язвами пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и при выявлении Helicobacter pylori.

Ингибиторы протонной помпы эффективны, дают быстрый эффект, но как показывают результаты различных исследований, длительный прием таких лекарств связан с негативными последствиями. По заявлениям FDA (США) и немецких ученых, при длительном приеме или высокой дозировке ИПП повышаются риски переломов костей и позвоночника, развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи, гипомагниемий, деменции, пневмонии. Этот факт вынуждает пациентов прекращать лечение.

Чем опасно резкое прерывание приема ИПП и H2RAs

На практике, многие пациенты, постоянно принимающие ИПП и антагонисты рецепторов гистамина типа 2 (H2RAs), после отказа от препарата имеют проблемы со здоровьем. У больных наблюдается рецидив симптомов — изжоги, кислой отрыжки, диспепсии, связанных с увеличением секреции HCl. Поэтому возникает клиническая необходимость повторного включения в терапию препарата, ингибирующего (подавляющего) секрецию соляной кислоты.

Рецидив симптомов после прекращения фармакотерапии затрагивает до 70% больных, постоянно принимающих ингибиторы протонной помпы. При этом доза и способ терапии не играют роли. Например, по данным результатов исследований, усиление симптомов наблюдалось у каждого третьего пациента с рефлюксной болезнью, лечившегося низкими дозами ИПП, вводимыми по требованию.

Естественно, что появление неприятных симптомов вызывает беспокойство у пациента и побуждает к возобновлению фармакотерапии, что может объяснить повышенное потребление ИПП и склонность к их постоянному применению.

Эффект возврата гиперсекреции кислоты определяемый как увеличение секреции (первичной или стимулированной) HCl после ингибирующей терапии выше значений, отмечаемых до фармакотерапии H2RAs, вторичный по отношению к терапии PPI, был впервые описан 30 лет назад. Состояние наблюдалось у подопытных крыс, которым давали омепразол в течение 3-х месяцев. Затем подобные симптомы выявили у пациентов, получавших омепразол при лечении рефлюкс-эзофагита и инфекции Helicobacter pylori (H. pylori).

Эффект возврата ГК после окончания терапии разными ИПП доказывает, что именно так работают все ингибиторы протонного насоса. Подобный эффект также наблюдался после приема H2RAs даже у здоровых добровольцев, не инфицированных H. pylori и без симптомов патологий ЖКТ.

Группа уч. Реймера провела эксперимент. Ученые распределили 120 испытуемых на 2 группы:

• первая принимала 12 недель плацебо;
• вторая — 8 недель по 40 мг/сут эзомепразола, далее месяц плацебо.

В группе, принимавшей ИПП, 44% испытуемых сообщили о появлении изжоги, кислотной отрыжке и диспепсии на 9-12-й неделях. В первой группе такие симптомы оказались у 15% человек.

Подобные исследования провела группа уч. Никлассона, выявив, что после прекращения четырехнедельного приема пантопразола, уже в первую неделю у 44% здоровых добровольцев началась диспепсия. Выраженность диспепсии коррелировала с первичной и стимулируемой едой секрецией гастрина (желудочный гормон) в конце приема пантопразола. Легкие и умеренные симптомы, приписываемые синдрому возврата гиперсекреции кислоты (ЭВГК) у здоровых добровольцев появлялись через 5-14 дней и длились в среднем 4-5 дней.

Считается, что возврат гиперсекреции является результатом ятрогенной гипохлоргидрии (недостаточность соляной кислоты), которая в механизме отрицательной обратной связи увеличивает секрецию гастрина G-клетками в желудке для противодействия повышению рН желудочного содержимого.

Клетки оболочки имеют рецепторы для гистамина и ацетилхолина, а рецептор для гастрина в основном расположен на энтерохромаффиноподобных (ECL) клетках, расположенных рядом с клетками оболочки. Производство гистамина зависит от массы клеток ECL, регулируемых гастрином. Гистамин стимулирует секрецию HCl путем активации гистаминовых рецепторов клеток желудка 2 типа.

Ингибиторы протонной помпы влияют на последнюю стадию HCl независимо от секреторных раздражителей, вызывая значительное и длительное (по сравнению с периодом полувыведения препарата) изменение рН желудочного сока. Гастрин стимулирует энтерохромаффиноподобные клетки и секрецию гистамина, что, однако, не увеличивает секрецию HCl, поскольку препарат блокирует протонные насосы. Однако стимуляция пролиферации клеток HCl после прекращения приема препарата длится дольше, чем эффект ИПП.

В патогенезе важно увеличить как количество, так и активность ECL-клеток. Гастрин оказывает трофическое действие на клетки ECL и клетки оболочки, что способствует временному увеличению секреции HCl. У пациентов, принимающих омепразол в течение 90 дней, концентрация гистамина в слизистой оболочке желудка увеличивается и H2RAs действуют меньше.

При постоянном лечении ИПП уровень гастрина повышается в 1-3 раза, сопровождаясь гиперплазией клеток ECL. При длительном наблюдении у больных наблюдалось умеренное увеличение плотности клеток HCl в слизистой оболочке желудка в течение первых 3 лет приема ИПП. Уровни гастрина были выше до и после у больных, ранее принимавших ИПП, чем у здоровых, и выше у женщин, чем у мужчин.

Инфекция H. pylori может увеличить риск гиперплазии клеток ECL (интерлейкин 1 является мощным ингибитором секреции HCl).

После прекращения кратковременного приема ИПП концентрация гастрина возвращается к исходным значениям. В исследовании группы уч. Никлассона и др. нормализация уровня гастрина и гистамина произошла на 6-й неделе. Синдром гиперсекреции длился примерно 2-3 месяца после окончания лечения.

Более длительное лечение продлевает этот срок за счет увеличения массы клеток слизистой оболочки, как при гастриноме (опухоль, продуцирующая гастрин), уменьшая вероятность снижения дозы ИПП. Если ИПП использовались в течение 1-25 дней, то гиперсекреции не наблюдалось в отличие от терапии в течение 56-90 дней.

Группа уч. Гиллена зафиксировала синдром гиперсекреции уже после 56 дней лечения омепразолом. Уч. Фоссмарк, проанализировав данные по гиперситимуляции у пациентов, принимающих ИПП более года, заявил, что повышенная секреция HCl сохраняется выше 8 недель, но ниже 26 недель.

Сообщалось об индуцированной гиперсекреции через 60-64 часа после прекращения месячного приема ранитидина. Диспепсия у здоровых добровольцев длилась в среднем 2 дня и была наиболее тяжелой на второй день после ранитидина.

Что касается антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2, то у больных симптомы гиперсекреции после окончания лечения H2RAs возникают даже после кратковременного приема и длятся в течение нескольких дней. Это при сравнении с ИПП объясняется различным механизмом действия, более слабым ингибированием секреции HCL и тахифилаксией при регулярном приеме этих препаратов.

Подобно конкурентным антагонистам, влияющим на другие органы, внезапное прекращение приема H2RAs вызывает чрезмерную реакцию слизистой, но она невелика и недолговечна. В ее корне лежит гипергастринемия, которая сначала увеличивает выработку гистамина путем индукции фермента гистидиндекарбоксилазы. В то же время повышенное высвобождение гистамина снижает реакцию гистаминового рецептора 2 типа на конкурентный антагонист, что объясняет развитие толерантности при лечении H2RAs, тем самым снижая влияние гастрина на секрецию HCl.

Как правило, возникновение эффекта гиперсекреции после окончания приема H2RAs приписывают повышению активности клеток ECL, но основа процесса в этом случае лежит в первую очередь в повышении регуляции гистаминового рецептора типа 2.

Рекомендации по прекращению приема ингибиторов протонной помпы

Пациентам, которым не требуется непрерывный прием ИПП, должны выписываться минимально возможные дозы этих лекарств. В случае длительного лечения рекомендуется постепенное снижение дозы таких лекарств.

Конкретных рекомендаций о том, как именно снижать дозу препаратов нет. В основном в источниках указано, что при терапии рефлюксной болезни желательно снижать дозу ИПП на 50% каждые 2-4 недели.

Пациенты, которым не требуется постоянная фармакотерапия ингибиторами протонной помпы и H2RAs, должны знать, что симптомы, связанные с повышенной секрецией HCl после окончания лечения, не равносильны рецидиву. Они преходящи и постепенно исчезнут.

Возврат гиперсекреции соляной кислоты также возможен при приеме антацидов. Симптомы могут возникнуть через час после введения стандартной дозы препарата, но это бывает редко, поэтому в период ожидания нормализации секреции HCl, в случае длительных неприятных симптомов, может быть рекомендован прием антацидов.

Источник

Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении // Клиническая фармакология и терапия. – 2004. – №13(1).

Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении

Отделение гастроэнтерологии Московского областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского, Москва

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА (ИПН) в настоящее время широко используются в лечении кислотозависимых заболеваний [1]. Некоторые заболевания, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) или гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, требуют длительного, а в ряде случаев пожизненного применения препаратов данной группы. Безопасность ИПН складывается из последствий длительного подавления желудочной секреции, нежелательных эффектов и взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Последствия длительного подавления желудочной секреции

Стойкая гипохлоргидрия сопровождается гипергастринемией, которая возникает по принципу отрицательной обратной связи. Повышение рН в антральном отделе желудка приводит к возбуждению рецепторов на поверхности гастринпродуцирующих клеток, что заставляет их синтезировать гастрин. В связи с этим использование всех ИПН связано с повышением содержания гастрина в крови пациентов как натощак, так и в стимулированную фазу желудочной секреции.

Умеренное увеличение уровня гастрина и числа аргирофильных клеток в фундальном отделе желудка отмечалось при длительном непрерывном использовании омепразола (>4 лет) [2], но клинического значения столь небольшие изменения не имеют. Имеющийся опыт применения омепразола непрерывно в течение 10 лет и более у больных ГЭРБ показал, что никаких значимых изменений слизистой оболочки желудка за этот период времени не развивается [3].

При длительном назначении лансопразола была выявлена похожая картина. Содержание гастрина в сыворотке крови больных достоверно увеличивалось, достигая плато ко второму месяцу терапии. Через месяц после завершения 15-месячной терапии уровень гастрина вернулся к нормальному значению. Наибольшее содержание гастрина составило 1389 пг/мл, а у 2% больных оно превышало 400 мг/мл на протяжении всего периода приема лансопразола. При изучении парных биопсий слизистой оболочки желудка только у 1,2% больных было зафиксировано увеличение числа энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, но ни у одного из них не было выявлено формирования узелковой гиперплазии или карциноидов. Следует отметить, что эти больные принимали лансопразол непрерывно в высоких дозах на протяжении длительного времени (до 3,5 лет). Тем не менее, прямой корреляции между гастринемией и возникновением гиперплазии установить не удалось [4]. Однако в другом исследовании непрерывный прием лансопразола в течение 5 лет приводил к увеличению плотности аргирофильных клеток в фундальном отделе желудка (р .

Примечание: *меньшие значения означают больший потенциал подавления

Достоверных различий показателей фармакокинетики пантопразола в дозе 40 мг у здоровых молодых и пожилых добровольцев выявлено не было [66]. У больных печеночной недостаточностью внутривенное введение пантопразола 30 мг в течение 5 дней или пероральный прием 40 мг в течение 7 дней сопровождались увеличением периода полувыведения до 8 ч и соответствующим увеличением AUC [67]. У больных тяжелой почечной недостаточностью и здоровых добровольцев после приема 40 мг пантопразола достоверных различий в показателях фармакокинетики не обнаружено [68].

Исследования in vitro показали, что рабепразол в меньшей степени подавляет метаболизм субстратов CYP2C19, чем омепразол, и оказывает сходное слабое влияние на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 (табл. 2) [69]. У добровольцев рабепразол не оказывал существенного действия на большинство ферментных систем цитохрома Р450, хотя предсказуемые взаимодействия с кетоконазолом и дигоксином наблюдались [70]. Так, AUC и С_max кетоконазола уменьшались на фоне приема рабепразола, a AUC, С_max и период полувыведения дигоксина увеличивались за счет нарушения его абсорбции вследствие изменения рН (табл. 3). Изменения показателей фармакокинетики рабепразола у больных с нарушением функции почек [71] или печени, а также у пациентов старческого возраста [72] не могут служить причиной изменения суточных доз препарата, так как они являются незначительными. Так, при приеме рабепразола в дозе 20 мг у 10 больных почечной недостаточностью во время или после гемодиализа не выявлено клинически существенных изменений фармакокинетики препарата [73]. Значения C_max и AUC 0-24 при назначении рабепразола в дозе 20 мг однократно у пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) увеличились примерно на 50 и 100% соответственно. Хотя период полувыведения увеличился в среднем в 2-3 раза, он оставался достаточно коротким (3,7 ч), указывая на низкую вероятность накопления лекарственного вещества и отсутствие необходимости в коррекции дозы (табл. 4) [74]. Похожие изменения С_max и AUC0 24 рабепразола (увеличение примерно на 50 и 100% соответственно) были отмечены у пожилых людей (старше 65 лет) [72].

Эзомепразол, как полагают, не взаимодействует с препаратами, метаболизирующимися под действием изоформ цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2А6, 2С9, 2D6 или 2Е1. Его незначительное, вследствие моноизомерной структуры, взаимодействие с CYP2C19 приводит лишь к небольшим изменениям фармакокинетики диазепама, фенитоина и R-варфарина, которые существенно меньше соответствующих изменений при использовании омепразола [75]. Эзомепразол не влияет на метаболизм субстратов CYP3A4, таких как кларитромицин и хинидин. Таким образом, эзомепразол имеет такой же профиль взаимодействия с другими препаратами, как и омепразол, а по отдельным группам препаратов — даже лучший. AUC и максимальная концентрация эзомепразола достоверно не различались у 13 здоровых пожилых добровольцев (в возрасте от 71 до 80 лет) и 39 пациентов с симптомами ГЭРБ (в возрасте от 29 до 58 лет), принимавших препарат в дозе 40 мг в течение 5 дней [76]. Легкое и умеренное нарушение функции печени у больных циррозом печени (классы А и В) не нарушает фармакокинетику эзомепразола в дозе 40 мг/сут, но AUC и период полувыведения препарата увеличились на 76 и 29% соответственно у больных с тяжелыми нарушениями функции печени. Однако максимальная концентрация препарата в плазме крови при нарушении функции печени не изменялась [77,78]. При почечной недостаточности любой тяжести также нет необходимости в коррекции дозы эзомепразола [79].

Наиболее часто встречающиеся побочные действия омепразола слабо выражены, проходят самопроизвольно и не зависят от дозы препарата или возраста пациента. Они включают в себя желудочно-кишечные нарушения, такие как диарею, метеоризм, боли в животе, запор, и симптомы со стороны ЦНС, такие как головную боль и головокружение. Встречаются они исключительно редко (менее 2,5%) [80]. В подавляющем большинстве случаев они проходят самостоятельно и не требуют отмены или коррекции дозы препарата.

Значительно реже встречаются сыпь, крапивница и зуд, которые обычно исчезают после отмены препарата [81].

Источник