Как избавится от васкулита

Прежде чем определить тип васкулита необходимо установить, имеется ли поражение внутренних органов, и предупредить их повреждение вследствие запоздалого или неадекватного лечения. Важно отличать васкулит как первичное аутоиммунное заболевание от вторичного васкулита вследствие инфекции, лекарственной реакции или заболеваний соединительной ткани, таких как системная красная волчанка или ревматоидный артрит.

а) Клиника. Васкулит малых сосудов характеризуется некротическим воспалением кровеносных сосудов малого размера и может быть идентифицирован по признаку «пальпируемой пурпуры». В типичных случаях пальпируемые геморрагические высыпания размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров наблюдаются па нижних конечностях. В начальных стадиях очаги лейкоцитокластического васкулита могут не пальпироваться.

Клинические признаки пурпуры Шенлейна-Геноха включают, главным образом, нетромбоцитопеническую пальпируемую пурпуру на нижних конечностях и ягодицах, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, артралгию и нефрит.

б) Локализация васкулита кожи. Кожный васкулит наиболее часто наблюдается на голенях, но может возникать на кистях и животе.

в) Анализы при васкулите кожи. Для выявления антигенного источника иммунологической реакции проводятся лабораторные исследования. Оцениваются результаты посева со слизистой глотки, титр антистрептолизина-О, СОЭ, количество тромбоцитов, общий анализ крови, уровень креатинина в сыворотке крови, общий анализ мочи, антинуклеарные антитела, электрофорез белков сыворотки, циркулирующие иммунные комплексы, поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С, криоглобулины и ревматоидный фактор.

СОЭ во время острой стадии васкулита практически всегда повышена. Иммунофлюоресцентные исследования лучите проводить в течение первых 24 часов после формирования очага. Наиболее распространенными иммунореактантами, представленными в кровеносных сосудах и вокруг них, являются IgM, С3 и фибрин. Наличие IgA в кровеносных сосудах детей с васкулитом предполагает пурпуру Шенлейна-Гепоха.

Основные лабораторные показатели и анализы, но которым оцениваются степень и тип поражения органов, включают креатинин сыворотки, креатининкиназу, функциональные пробы печени, серологические анализы на гепатит, общий анализ мочи, но показаниям выполняются рентгенография и электрокардиография.

г) Биопсия при васкулите кожи. Клиническая картина является настолько характерной, что биопсия обычно не требуется. В сомнительных случаях материал для гистологического исследования получают из активного (неизъязвленного) очага или, если необходимо, из краев язвы.

Некротизирующий васкулит у молодой женщины азиатского происхождения с системной красной волчанкой. Для предотвращения некроза тканей вследствие недостаточности кровообращения в кончиках пальцев, пациентке внутривенно вводились высокие дозы гормонов и иммуноглобулина Язва на голени вследствие васкулита у женщины с системной красной волчанкой Лейкоцитокластический васкулит легкой степени у женщины среднего возраста. Хотя заболевание протекало бессимптомно, пациентку насторожило появление новых высыпаний на голенях Более тяжелый эпизод лейкоцитокластического васкулита у женщины, представленной на рисунке выше, развившийся месяц спустя

д) Дифференциальная диагностика васкулита кожи:

• Болезнь Шамберга является капилляритом с характерной экстравазацией эритроцитов в кожу и выраженным отложением гемосндерина.

• У тяжелобольных пациентов с симптомами поражения ЦНС менингококцемия представлена пурпурой.

• Лихорадка скалистых гор является риккетсиозной инфекцией, которая проявляется розовыми или ярко-красными дискретными пятнами размером 1-5 мм, бледнеющими при надавливании и иногда зудящими. Высыпания появляются дисталыю и распространяются на ладони и подошвы.

• Злокачественные опухоли, такие как кожная Т-клеточпая лимфома (грибовидный микоз).

• Синдром Стивенса—Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

• Идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру легко отличить от васкулита, определив число тромбоцитов в крови.

• Гранулематоз Вегенера является редким полисистемным заболеванием, для которого характерно некротизирующее гранулематозное воспаление и васкулит респираторного тракта, почек и кожи.

• Синдром Чарга—Штросса (аллергический гранулематоз) проявляется системным васкулитом, сочетающимся с астмой, трапзиторными легочными инфильтратами и гиперэозипофилией.

• Кожные проявления холестеринового эмболизма проявляются болью в голени, ретикулярным ливедо (красно-голубой крапчатостью кожи с рисунком, напоминающим сеть) и/или пальцами стоп синюшного цвета при наличии хорошего периферического пульса.

Выраженная пальпируемая пурпура на голени у женщины среднего возраста с лейкоцитокластическим васкулитом Васкулит кожи живота у женщины среднего возраста, которая также страдает васкулитом голеней Болезнь Шамберга у мужчины с отложениями гемосидерина и поражением сосудов малого калибра по типу «кайенского перца» при васкулите Петехии при менингококцемии на туловище у подростка Петехии, пурпура и акроцианоз у тяжелобольного пациента с менингококцемией Пятнистая лихорадка скалистых гор с множественными петехиями вокруг места укуса клеща. Риккетсиозная болезнь внешне напоминает васкулит

е) Лечение васкулита кожи:

• При зуде, вызванном крапивницей, могут использоваться антигистаминные препараты. Подозрительный антиген необходимо идентифицировать и устранить, если это возможно. Другого лечения не требуется.

• При лейкоцитокластическом васкулите (гиперчувствительности) кожные высыпания обычно разреша ются без осложнений. Висцеральное поражение (почек и легких) наиболее часто наблюдается при пурпуре Шенлейна-Геноха, криоглобулинемии и васкулите, связанном с системной красной волчанкой. Обширное поражение внутренних органов указывает па необходимость поиска сопуствующего поражения сосудов среднего калибра и консультации ревматолога.

— При висцеральном поражении и наиболее тяжелых случаях васкулита кожи назначается пероральный прием преднизона. Достаточно эффективны короткие курсы преднизона (60-80 мг/день) с последующим постепенным снижением дозировки.

— Для подавления хемотаксиса нейтрофилов могут применяться колхицин (0,6 мг 2 раза в день в течение 7—10 дней) и дапсон (100-150 мг в день). Доза также постепенно снижается с отменой препарата после разрешения очагов. Кроме того, изучалось применение азатиоприна, циклофосфамида и метотрексата.

• При пурпуре Шенлейна-Геноха обычно проводится лечение нестероидными противовоспалительными средствами. Терапия кортикостероидами наиболее полезна у пациентов с тяжелым течением заболевания, в том числе с выраженной болью в животе и поражением почек. Дополнительно к стероидам может быть назначен циклофосфамид. Также применяется азатиоприн.

ж) Наблюдение пациента врачом. Возможны рецидивы, особенно если провоцирующим фактором является аутоиммунное заболевание. В этой связи необходимо регулярное наблюдение.

з) Список использованной литературы:
1. Stone JH,NousariHC. «Essential» cutaneous vasculitis: What every rheumatologist should know about vasculitis of the skin. Curr Opin Rheumatol. 2001;13(1):23—34.
2. Roane DW, Griger DR. An approach to diagnosis and initial management of systemic vasculitis. Am Fam Physician. 1999;60:1421-1430.
3. Nurnberg W, Grabbe J, Czarnetzki BM. Urticarial vasculitis syndrome effectively treated with dapsone and pentoxifylline. Acta Derm Venereal. 1995;75:54-56.
4. Martinez-Taboada VM, Blanco R, Garcia-Fuentes M, Rodriguez-Valverde V. Clinical features and outcome of 95 patients with hypersensitivity vasculitis. Am J Med. 1997;102:186-191.
5. Sais G,Vidaller A, Jucgla A, et al. Colchicine in the treatment of cutaneous leukocytoclastic vasculitis. Results of a prospective, randomized controlled trial. Arch Dermatol. 1995;131:1399-1402.
6. Weiss PF, Feinstein JA, Luan X, et al. Effects of corticosteroid on Henoch-Schonlein purpura: A systematic review. Pediatrics 2007; 120:1079-1087.
7. Saulsbury FT. Henoch-Schonlein purpura. Curr Opin Rheumatol. 2001;13:35-40.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 6.4.2021

Источник

Васкулиты кожи

Васкулиты кожи — группа заболеваний мультифакторной природы, при которых ведущим признаком является воспаление кровеносных сосудов дермы и подкожной клетчатки.

Трудность в освещении этой темы заключается в том, что до настоящего времени нет общепринятой классификации и даже согласованной терминологии васкулитов. В настоящее время описано около 50 различных нозологических форм, и разобраться в этом многообразии непросто. Пестрота клинических проявлений и недостаточно изученные патогенетические механизмы привели к тому, что под разными названиями может скрываться лишь вариант основного типа поражения кожи. Также, помимо первичных васкулитов, в основе которых лежит воспалительное поражение сосудов кожи, выделяют и вторичные васкулиты (специфические и неспецифические), развивающиеся на фоне определенного инфекционного (сифилис, туберкулез и др.), токсического, паранеопластического или аутоиммунного (системная красная волчанка, дерматомиозит и др.) процесса. Возможна трансформация васкулита кожи в системный процесс с поражением внутренних органов и развитием тяжелых, иногда опасных для жизни осложнений.

Васкулиты кожи — заболевания полиэтиологические. Наиболее часто наблюдается связь с фокальной инфекцией (стрептококки, стафилококки, микобактерии туберкулеза, дрожжевые грибы, вирусы и др.). Определенное значение имеет повышенная чувствительность к ряду лекарственных веществ, в частности к антибиотикам и сульфаниламидным препаратам. Нередко, несмотря на тщательно собранный анамнез и проведенное обследование, этиологический фактор остается невыясненным. Среди факторов риска при васкулитах следует учитывать: возраст (наиболее уязвимы дети и пожилые люди), переохлаждение, чрезмерную инсоляцию, тяжелые физические и психические нагрузки, травмы, операции, заболевания печени, сахарный диабет, гипертонию. Патогенетическим механизмом развития васкулитов кожи в настоящее время считается образование циркулирующих иммунных комплексов с последующей их фиксацией в эндотелии, хотя окончательно это доказано не для всех заболеваний данной группы.

Васкулиты кожи — это неоднородная группа заболеваний, и клинические проявления их чрезвычайно разнообразны. Однако существует целый ряд общих признаков, объединяющих эти дерматозы:

1) воспалительный характер изменений кожи;
2) симметричность высыпаний;
3) склонность к отеку, кровоизлияниям и некрозу;
4) первичная локализация на нижних конечностях;
5) эволюционный полиморфизм;
6) связь с предшествующими инфекционными заболеваниями, приемом лекарств, переохлаждением, аллергическими или аутоиммунными заболеваниями, с нарушением венозного оттока;
7) острое или обостряющееся течение.

Поражения кожи при васкулитах многообразны. Это могут быть пятна, пурпура, узелки, узлы, некрозы, корки, эрозии, язвы и др., но основным клиническим дифференциальным признаком является пальпируемая пурпура (геморрагическая сыпь, возвышающаяся над поверхностью кожи и ощущаемая при пальпации).

Общепринятой классификации васкулитов не существует. Систематизируют васкулиты по разным принципам: этиологии и патогенезу, гистологической картине, остроте процесса, особенностям клинических проявлений. Большинство клиницистов пользуются преимущественно морфологическими классификациями кожных васкулитов, в основу которых обычно положены клинические изменения кожи, а также глубина расположения (и соответственно калибр) пораженных сосудов. Выделяют поверхностные (поражение сосудов дермы) и глубокие (поражение сосудов на границе кожи и подкожной клетчатки) васкулиты. К поверхностным относят: геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна–Геноха), аллергический артериолит (полиморфный дермальный ангиит), лейкокластический геморрагический микробид Мишера–Шторка, а также хронические капилляриты (гемосидерозы): кольцевидная телеангиэктатическая пурпура Майокки и болезнь Шамберга. К глубоким: кожную форму узелкового периартериита, острые и хронические узловатые эритемы.

Геморрагический васкулит — системное заболевание, поражающее мелкие сосуды дермы и проявляющееся пальпируемой пурпурой, артралгиями, поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гломерулонефритом. Встречается в любом возрасте, но наибольшему риску подвергаются мальчики в возрасте от 4 до 8 лет. Развивается после инфекционного заболевания, через 10–20 дней. Острое начало заболевания, с повышением температуры и симптомами интоксикации чаще всего наблюдается в детском возрасте. Выделяют следующие формы геморрагического васкулита: кожная, кожно-суставная, кожно-почечная, абдоминально-кожная и смешанная. Течение может быть молниеносным, острым и затяжным. Длительность заболевания различна — от нескольких недель до нескольких лет.

Процесс начинается симметрично на нижних конечностях и ягодицах. Высыпания имеют папулезно-геморрагический характер, нередко с уртикарными элементами, при надавливании не исчезают. Окраска их меняется в зависимости от времени появления. Высыпания возникают волнообразно (1 раз в 6–8 дней), наиболее бурными бывают первые волны сыпи. Суставной синдром появляется либо одновременно с поражением кожи, либо через несколько часов. Чаще всего поражаются крупные суставы (коленные и голеностопные).

Одним из вариантов заболевания является так называемая некротическая пурпура, наблюдаемая при быстром течении процесса, при котором появляются некротические поражения кожи, изъязвления, геморрагические корки.

Наибольшие трудности вызывает диагностика абдоминальной формы геморрагического васкулита, так как высыпания на коже не всегда предшествуют желудочно-кишечным явлениям (рвоте, схваткообразным болям в животе, напряжению и болезненности его при пальпации, кровью в стуле).

Почечная форма проявляется нарушением деятельности почек различной степени выраженности, от кратковременной нестойкой гематурии и альбуминурии до выраженной картины острого гломерулонефрита. Это поздний симптом, он никогда не встречается до поражения кожи.

Молниеносная форма геморрагического васкулита характеризуется крайне тяжелым течением, высокой лихорадкой, распространенными высыпаниями на коже и слизистых, висцерапатиями, может закончиться смертью больного.

Диагностика заболевания базируется на типичных клинических проявлениях, в атипичных случаях проводится биопсия. При абдоминальной форме необходимо наблюдение хирурга. Рекомендуется наблюдение нефролога в течение трех месяцев после разрешения пурпуры.

Термином «аллергический артериолит» Ruiter (1948) предложил называть несколько родственных форм васкулитов, отличающихся клиническими проявлениями, но имеющих ряд общих этиологических, патогенетических и морфологических признаков.

Патогенетическими факторами болезни считают простуду, фокальные инфекции. Высыпания располагаются обычно симметрично и имеют полиморфный характер (пятна, папулы, пузырьки, пустулы, некрозы, изъязвления, телеангиэктазии, волдыри). В зависимости от преобладающих элементов выделяют три формы заболевания: геморрагический тип, полиморфно-узелковый (соответствует трехсимптомной болезни Гужеро–Дюперра) и узелково?некротический (соответствует узелково?некротическому дерматиту Вертера–Дюмлинга). При регрессе сыпи могут оставаться рубцовые атрофии и рубчики. Заболевание склонно к рецидивам. Нередко перед высыпаниями больные жалуются на недомогание, усталость, головную боль, в разгар заболевания — на боли в суставах (которые иногда припухают) и в животе. Диагностика всех типов заболевания сложна из-за отсутствия типичных, характерных симптомов. При гистологическом исследовании выявляется фибриноидное поражение сосудов мелкого калибра с образованием инфильтративных скоплений из нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов, плазматических клеток и гистиоцитов.

Геморрагический лейкокластический микробид Мишера–Шторка по клиническому течению сходен с другими формами полиморфных дермальных васкулитов. Признаком, позволяющим выделить это заболевание как самостоятельное, является наличие феномена — лейкоклазии (распад ядер зернистых лейкоцитов, приводящий к образованию ядерной пыли) при гистологическом исследовании. Таким образом, геморрагический лейкокластический микробид может трактоваться как дерматоз, обусловленный хронической фокальной инфекцией (внутрикожные тесты со стрептококковым антигеном положительные), протекающий с выраженной лейкоклазией.

Хронические капилляриты (гемосидерозы), в отличие от остро протекающих пурпур, характеризуются доброкачественным течением и являются исключительно кожными заболеваниями.

Болезнь Шамберга — представляет собой лимфоцитарный капиллярит, который характеризуется наличием петехий и коричневых пурпурных пятен, возникающих чаще всего на нижних конечностях. Пациентов беспокоит исключительно как косметический дефект.

Пурпура Майокки характеризуется появлением на нижних конечностях розовых и ливидно-красных пятен (без предшествующей гиперемии, инфильтрации), медленно растущих с образование кольцевидных фигур. В центральной части пятна развивается небольшая атрофия и ахромия, выпадают пушковые волосы. Субъективные ощущения отсутствуют.

Узелковый периартериит характеризуется некротизирующим воспалением мелких и средних артерий мышечного типа с последующим образованием аневризм сосудов и поражением органов и систем. Наиболее часто встречается у мужчин среднего возраста. Из этиологических факторов важнейшими являются непереносимость лекарств (антибиотиков, сульфаниламидов), вакцинация и персистирование HbsAg в сыворотке крови. Заболевание начинается остро или постепенно с симптомов общего характера — повышения температуры тела, быстро нарастающего похудания, боли в суставах, мышцах, животе, кожных высыпаний, признаков поражения ЖКТ, сердца, периферической нервной системы. Со временем развивается полевисцеральная симптоматика. Особенно характерно для узелкового периартериита поражение почек с развитием гипертонии, которая иногда приобретает злокачественный характер с возникновением почечной недостаточности. Выделяют классическую и кожную форму заболевания. Высыпания на коже представлены узелками — одиночными или группами, плотными, подвижными, болезненными. Характерно образование узлов по ходу артерий, иногда образуют тяжи. Локализация на разгибательных поверхностях голеней и предплечий, на кистях, лице (брови, лоб, углы челюсти) и шеи. Нередко не видны на глаз, могут определяться только пальпаторно. В центре может развиваться некроз с образованием длительно незаживающих язв. Периодически язвы могут кровоточить в течение нескольких часов (симптом «кровоточащего подкожного узла»).

Иногда единственным проявлением заболевания может быть сетчатое или ветвистое ливедо (стойкие фиолетово?красные пятна), локализующиеся на дистальных отделах конечностей, преимущественно на разгибательных поверхностях или пояснице. Характерно обнаружение по ходу ливедо узелков.

Диагностика заболевания основывается на сочетании поражения ряда органов и систем с признаками значительного воспаления, с лихорадкой, изменениями прежде всего в почках, в сердце, наличии полиневрита. Специфических для этой болезни лабораторных показателей не существует. Решающее значение для диагноза имеет динамическое клиническое наблюдение за больным.

Острая узловатая эритема — это панникулит, который характеризуется наличием болезненных розовых узлов на разгибательной поверхности нижних конечностей. Сопровождается лихорадкой, недомоганием, диареей, головной болью, конъюнктивитом и кашлем. Среди взрослых узловатая эритема в 5–6 раз чаще встречается у женщин, пиковый возраст — 20–30 лет. В основе заболевания гиперчуствительность к различным антигенам (бактерии, вирусы, грибы, новообразования и заболевания соединительной ткани). Половина случаев является идиопатическими. Диагностика основывается на данных анамнеза и физического осмотра. Необходимо провести полный анализ крови, рентгенограмму легких (выявляется двусторонняя аденопатия в области корней легких), мазок из зева или быстрый тест на стрептококки.

Хроническая узловая эритема — это группа различных видов узловатых дермогиподермитов. Чаще болеют женщины 30–40 лет. На голенях возникают узлы различной величины с покрасневшей над ними кожей, без наклонности к некрозу и изъязвлению. Воспалительные явления в области высыпаний и субъективные ощущения (артралгии, миалгии) мало выражены. Клинические варианты хронической узловатой эритемы имеют свои особенности, например наклонность узлов к миграции (мигрирующая эритема Беферштедта) или асимметрия процесса (гиподермит Вилановы–Пиноля).

Тактика ведения больного васкулитом кожи

Классифицировать заболевание (характерная клиническая картина, анамнез, гистологическое исследование).
Поиск этиологического фактора, но в 30% случаев его установить не удается (поиск очагов хронической инфекции, микробиологические, иммунологические, аллергологические и другие исследования).
Оценка общего состояния и определение степени активности заболевания: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма, иммунограмма. Степень активности васкулитов: I. Высыпания не обильные, температура тела не выше 37,5, общие явления незначительные, СОЭ не выше 25, С-реактивный белок не более ++, комплемент более 30 ед. II. Высыпания обильные (выходят за пределы голени), температура тела выше 37,5, общие явления — головная боль, слабость, симптомы интоксикации, артралгии; СОЭ выше 25, С-реактивный белок более ++, комплемент менее 30 ед., протеинурия.
Оценка признаков системности (исследование по показаниям).
Определение вида и режима лечения в зависимости от степени активности: I ст. — возможно лечение в амбулаторных условиях; II ст. — в стационаре. Во всех случаях обострений васкулитов кожи необходим постельный режим, так как у таких больных обычно резко выражен ортостатизм, который следует соблюдать до перехода в регрессирующую стадию. Рекомендуется диета с исключением раздражающей пищи (алкогольные напитки, острые, копченые, соленые и жареные блюда, консервы, шоколад, крепкий чай и кофе, цитрусовые).
Этиологическое лечение. Если есть возможность устранить причинный агент (лекарство, химикаты, инфекции), то быстро следует разрешение кожных очагов и другого лечения не требуется. Но надо помнить, что при санации очагов инфекции может наблюдаться усиление сосудистого процесса.
Патогенетическое лечение.
Профилактические мероприятия: диспансеризация, предупреждение провоцирующих факторов (инфекции, переохлаждение, инсоляции, стрессы и др.), рациональное использование лекарственных средств, трудоустройство, лечебная физкультура, санаторно-курортное лечение.

Лечение геморрагического васкулита

Глюкокортикостероиды (преднизалон до 1,5 мг/кг) — облегчают проявление кожно-суставного синдрома, но не укорачивают заболевание и не предотвращают поражение почек. Назначаются в тяжелых случаях и под прикрытием гепарина, т. к. повышают свертываемость крови.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в обычных терапевтических дозировках. Выбор конкретного препарата принципиального значения не имеет (индометацин, диклофенак, ацетилсалициловая кислота).
Антикоагулянты и антиагреганты. Гепарин при распространенном процессе 300–400 ЕД/кг/сутки. Продолжительность курса должна составлять не менее 3–5 недель. Под контролем коагулограммы.
Лечебный плазмаферез, когда проявления заболевания не устраняются перечисленными средствами.
Никотиновая кислота в переносимых дозах в/в капельно.
Не следует применять: антигистаминные препараты (возможно только в самом начале заболевания), препараты кальция, все витамины.

Лечение васкулитов кожи

1) НПВС (напроксен, диклофенак, Реопирин, индометацин и др.);
2) салицилаты;
3) препараты Са;
4) витамины Р, С, антиоксидантный комплекс;
5) сосудорасширяющие средства (ксантинола никотинат, пентоксифиллин);
6) 2% раствор йодида калия по 1 ст. л. 3 раза в день (узловатая эритема);
7) антикоагулянты и антиагреганты;
8) методы детоксикации в/в капельно;
9) глюкокортикостероиды (ГКС) по 30–35 мг/сутки в течение 8–10 дней;
10) цитостатики;
11) ультравысокочастотная терапия, диатермия, индуктотермия, ультразвук с гидрокортизоном, ультрафиолетовое облучение.

Наружное лечение. При эрозивно-язвенных высыпаниях

1) 1–2% растворы анилиновых красителей;
2) эпителизирующие мази (солкосерил);
3) мази, содержащие глюкокортикоиды, и др.;
4) примочки или мази протеолитическими ферментами (Химопсин, Ируксол);
5) апликации Димексида;

При узлах — сухое тепло.

Лечение не должно заканчиваться с исчезновением клинических проявлений заболевания. Оно продолжается до полной нормализации лабораторных показателей, а в последующие полгода-год больным проводится поддерживающее лечение

Литература

Адаскевич В. П., Козин В. М. Кожные и венерические болезни. М.: Мед. лит., 2006, с. 237–245.
Кулага В. В., Романенко И. М., Афонин С. Л. Аллергические болезни кровеносных сосудов кожи. Луганск: «Эталон-2», 2006. 168 с.
Беренбейн Б. А., Студницин А. А. и др. Дифференциальная диагностика кожных болезней. М. Медицина, 1989. 672 с.

Источник