Может ли быть у крысы эпилепсия

Эпилепсия у грызунов

Эпилепсия – это хроническая болезнь головного мозга с судорожными припадками. Она может иметь хроническую форму или единичный характер.

В случае с грызунами сложно диагностируется и лечится, однако ветеринарам под силу облегчить страдания питомцев и продлить срок их жизни.

Причины

Выделяют истинную, то есть передающуюся по наследству, а также приобретенную форму данной болезни. В случае с приобретенной формой выделяют следующие причины:

• нарушение метаболических процессов (нарушения в работе печени и почек, гипоксия, гипогликемия и другие),
• инфекции (бешенство, токсоплазмом, чума, парвовирусный энцефалит),
• отравление мышьяком, свинцом и другими токсичными веществами,
• нехватка тиамина в продуктах питания,
• новообразования головного мозга,
• тепловой удар,
• паразиты в кишечнике.

Грызуны, страдающие от данного недуга, не должны давать потомство, так как оно, скорее всего, тоже будет подвержено заболеванию.

Симптомы

Во время припадков питомца может сильно трясти, тело становится твердым, лапки двигаются в хаотичном порядке, дыхание учащается.

Возможны самопроизвольные испражнения. После завершения приступа питомец расслабляется и погружается в сон, который может длиться в течение 30-60 минут.

После пробуждения грызун активизируется, ведет себя пугливо, иногда агрессивно, у него повышается аппетит.

В периоды между судорогами, как правило, никаких подозрительных симптомов не возникает, поэтому многие хозяева могут в течение долгого времени не замечать никаких изменений в поведении любимца.

Диагностика

Для постановки диагноза доктор использует данные осмотра и опроса хозяина, могут использоваться современные диагностические методики.

Лечение

Если заболевание не имеет генетической природы, необходимо установить и устранить ее причину.

В случае с передающимися по наследству заболеваниями терапия будет сложной и долгой.

Чаще всего ветеринары назначают:

• Пантогам, которыйоказыает противосудорожное действие, повышает сопротивляемость мозга при воздействии токсичных веществ, улучшает обменные процессы в нейронах.
• Ноотропные средства, например, Пирацетам для улучшения мозгового кровообращения.
• Рибоксин, обладающим целым рядом положительных характеристик.
• Витамины группы B.
• Фенобарбитал, эффективный при судорогах.
• Карбамазелин для борьбы с сильными припадками.
• Мексидол.

Эти препараты не гарантируют полного излечения от недуга, но позволяют сократить частоту приступов и улучшить качество жизни.

Лечение должно проводиться строго под руководством опытного ветеринара, который подберет подходящие препараты и будет отслеживать их эффективность.

Вызов ветеринара ратолога на дом круглосуточно

Если ваш питомец нуждается в квалифицированной помощи, обращайтесь к докторам клиники «ВетДруг».

Опытные ратологи умеют диагностировать и помогать четвероногим друзьям даже при таком тяжелом заболевании головного мозга, как эпилепсия.

Специалисты готовы приехать на дом в любое время суток по Москве и Подмосковью, что позволит вам:

• не тревожить любимца и не возить его в ветклинику, так как любые поездки на автомобиле и тем более общественном транспорте являются сильным стрессом для домашних животных,
• договориться о наиболее удобном времени для визита ветдоктора,
• сэкономить, так как обслуживание на дому стоит не дороже, чем непосредственно в лечебнице,
• получить качественную ветпомощь – от постановки диагноза до назначения терапии и контроля за ее результатами.

Ветдоктора проводят любые лечебные процедуры, выполняют забор анализов, помогают при родах, оказывают стоматологическую и другие виды ветеринарной помощи.

Также наши бригады выезжают на место в срочном порядке, и уже через полчаса готовы провести реанимационные мероприятия, остановить кровотечение, провести хирургическую операцию для спасения жизни четвероногого друга.

Более подробно ознакомиться с перечнем услуг вы можете на нашем сайте, по телефону больницы 8 (495) 796-16-02 и по электронной почте info@vetdrug.ru.

Также через форму обратной связи можно оставить контакты, и наш специалист перезвонит сам.

Источник

Крысы эпилепсия. Эпилепсия у декоративных крыс

Об опасном и очень неприятном заболевании нервной системы крыс — эпилепсии, и о способах его лечения.

Меня побудила к написанию этой статьи болезнь моего крыса Айсика, который вот уже четвёртый месяц болен этим недугом. Сказать, как больно смотреть на эти приступы, и как мальчик страдает от них, значит ничего не сказать. Приступ может начаться когда угодно и где угодно. Поэтому постоянно приходится присматривать за бедолагой, чтобы не забрался высоко, во избежание травм.

Во время припадка мальчика трясёт страшно, мышцы напряжены, всё тело становится твёрдым как камень, передние лапки как будто хаотично пытаются за что-то зацепиться, учащается дыхание, в конце припадка может быть непроизвольное мочеиспускание и дефекация. После припадка крыс как в состоянии «тряпочки», ватный, расслабленный, засыпает. Сон может продлиться от получаса до часа. После этого наступает состояние беспокойства, начинает бесцельно носиться то вверх, то вниз, то выбегая из клетки, то забегая назад. И вообще поведение более странное последние несколько месяцев. То избыточная активность, то чрезмерная пугливость, то признаки агрессии. А вот аппетит стал повышенным.Я это списываю на то, что во время приступов крыс теряет много энергии, и естественно, требуется большее количество пищи для её восстановления.

Так вот давайте теперь разберёмся, что же это за коварный недуг?

Эпилепсия (греч. epilepsa, от epilambno — схватываю, нападаю), падучая болезнь, хроническое заболевание головного мозга, имеющее различную этиологию и характеризующееся главным образом повторными припадками, а также постепенным развитием изменений личности. Эпилепсия — одно из наиболее распространённых нервно-психических заболеваний.

Наступление единичного характерного для эпилепсии приступа возможно из-за специфичной реакции живого организма на процессы, которые в нём произошли. По современным представлениям, эпилепсия — это неоднородная группа заболеваний, клиника хронических случаев которых характеризуется судорожными повторными приступами. В основе патогенеза этого заболевания лежат пароксизмальные разряды в нейронах головного мозга. Эпилепсия характеризуется главным образом типичными повторными приступами различного характера.

Что же происходит при эпилепсии и почему развивается эпилептический пароксизм? Дело в том, что, как уже было сказано, эпилепсия является следствием повышенной активности нервных клеток. При этом в них возникают разряды, подобно короткому замыканию в электросети. При эпилепсии в мозге всегда формируется очаг повышенной активности — именно в нервных клетках этого очага и возникают подобные разряды.

Виды эпилепсии

• Истинная (идиопатическая), передающаяся по наследству.
• Ложная (приобретенная).

Ложная эпилепсия может быть вызвана множеством причин:

• метаболические нарушения (гипогликемия, гипокальциемия, гипоксия, болезни почек и печени);
• эфекты развития (гидроцефалия, лиссэнцефалия);
• токсические (отравление свинцом, мышьяком, органофосфатами, стрихнином
• инфекции (бешенство, чума, парвовирусный энцефалит, токсоплазмози др.);
• ЧМТ;
• опухоли мозга;
• нарушение питания (недостаток тиамина);
• паразиты кишечника;
• тепловой удар.

Немного об истории заболевания

Эпилепсия, или как ее раньше называли, падучая — это заболевание, которое известно человечеству с давних времен. До наших дней дошли свидетельства того, что древние целители предпринимали попытки лечения эпилепсии. На черепах, которые находят во время раскопок древних захоронений, нередки следы трепанации. Подобные операции изображены и на иллюстрациях старинных изданий.

Таким жутковатым способом, вскрывая череп и изгоняя оттуда “нечистую силу” заговорами (болезнь веками считалась следствием одержимости злым духом), наши предки пытались ее лечить. Но, вероятно, не слишком удачно. Что подтверждается и письменным упоминанием о падучей в вавилонском кодексе законов Хаммурапи (около 1900 года до н.э.): “Продажа раба недействительна и заплаченные за него деньги должны быть возвращены, если в течение месяца после сделки обнаружится у раба болезнь «бенну” (то есть эпилепсия).

В средние века использовали для “изгнания беса” молитвы и посты. Существовали даже специальные заведения типа монастырей, где укрывались от презрения и преследований общества люди, страдающие припадками. В Евангелии от Матфея подробно описано, как Иисус Христос исцелил эпилептика на глазах своих учеников. Первое научное толкование падучей дал Гиппократ. Он доказал, что основная причина припадков — повреждения или болезни мозга. Не менее известный Ибн Сина (Авиценна) описал клиническую картину эпилепсии.

Но вернёмся в наши дни. Лечение зависит от формы заболевания, его причин и особенностей течения. При единичных припадках (эпилептической реакции) специальное лечение проводят только в период действия вызвавшего их фактора. При эпилептических синдромах необходимо лечение основного заболевания, в связи с которым появились припадки. При истинной эпилепсии противоэпилептическое лечение проводится длительно и строго индивидуально.

Наряду с противосудорожными и другими противоэпилептическими средствами назначают препараты, способствующие дегидратации тканей, общеукрепляющего и другого действия. В некоторых случаях при наличии чёткого эпилептического очага и отсутствии эффекта медикаментозного лечения применяется хирургическая операция. Сразу оговорюсь, имея некоторое представление об отечественной ветеринарии, смело могу вас заверить, что никто вашим крысам не будет проводить хирургическую операцию, и дай бог, чтобы современные айболиты вообще могли бы определить у вашей крысы наличие эпилепсии, а не спутать с каким либо другим заболеванием.

Чего не скажешь о британских учёных, которые на пути к лечению эпилепсии сделан важнейший шаг. При помощи генной терапии британские ученые смогли всего за месяц полностью вылечить симптомы эпилепсии у подопытных крыс, пишет медицинский журнал Science Translation Medicine.

Основное ноу-хау группы ученых из университетского колледжа Лондона (University College London) – разработанный механизм контроля над поведением отдельно взятых клеток мозга с целью предотвращения эпилептических припадков.

Исследователи хирургическим путем добавили в мозг подопытных крыс и мышей “успокаивающий” вирус, который передал маленькие секции ДНК в генетический код нескольких тысяч нейронов. Через две недели у крыс значительно сократилось число эпилептических припадков, а через месяц у подопытных мышей не обнаружилось никаких симптомов заболевания.

В интервью британской газете BBC один из исследователей – доктор Роберт Уайк сообщил, что подобное в истории медицины произошло впервые. Ученые продолжат тестировать метод на животных, следом перейдут к клиническим испытаниям с людьми.

Лечение

Как и у людей, лечение эпилепсии у крыс строго индивидуально. Всё зависит от типа заболевания.
Хорошо зарекомендовал себя такой препарат как Пантогам . Препарат повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, обладает противосудорожным действием, уменьшает моторную возбудимость.

• Пирацетам и другие ноотропные средства. Оказывают положительное влияние на обменные процессы и кровообращение мозга.
• Рибоксин. Препарат обладает антигипоксическим, антиаритмическим и анаболическим действием.
• Витамины группы” В».
• Фенобарбитал (люминал) При судорогах является одним из основных средств.
• Бензонал. Обладает более широким спектром действия
• Карбамазепин. Применяется для лечения больших судорожных припадков, психомоторных и фокальных припадков. При малых припадках он недостаточно эффективен, но снимает дисфорические проявления (Дисфория от греч. — страдать, мучиться, досадовать. Форма болезненно-пониженного настроения, при этом часты аффективные вспышки, характерна лёгкость проявления агрессии).
• Мексидол. Эффект сохранялся в течение 3 месяцев после окончания приема препарата. Снижение пароксизмальной активности подтверждено данными электроэнцефалографии

Конечно все вышеперечисленные препараты не являются панацеей, но значительно сокращают количество эпилептических припадков, а следовательно уменьшаются страдания крыс, и увеличивается продолжительность жизни.

Вы можете также прочитать другие материалы по теме:

Или посетить другие категории раздела Здоровье, болезни, лечение
Общие вопросы [17]

Статьи, затрагивающие общие вопросы здоровья декоративных крыс и предупреждения заболеваний

Инфекционные заболевания [2]

Статьи об инфекционных заболеваниях декоративных крыс, методах их профилактики и лечения

Вирусные заболевания [2]

Статьи о заболеваниях декоративных крыс, вызываемых вирусами, методах их профилактики и лечения

Онкология, опухоли [1]

Статьи о доброкачественных и злокачественных опухолях у декоративных крыс, методах их профилактики и лечения

Паразитарные заболевания [2]

Статьи о паразитах декоративных крыс и способах их уничтожения

Заболевания органов пищеварения [1]

Статьи о заболеваниях органов пищеварения у декоративных крыс; кишешника, печени, почек

Заболевания глаз и ушей [1]

Статьи о заболеваниях глаз и ушей у декоративных крыс

Кожные заболевания [3]

Заболевания кожи крыс — дерматиты, абсцессы и т.п.

Заболевания мочевыделительной системы [1]

Статьи о заболеваниях почек, мочевого пузыря и других органов мочевыделительной системы

Неврологические заболевания [5]

Статьи о болезнях центральной и периферической нервной системы

Заболевания сердечно-сосудистой системы [1]

Статьи о болезнях сердца и кровеносных сосудов

Если Вам понравился материал, не забудьте оценить его и поделиться им с друзьями:

Источник

Аудиогенная эпилепсия грызунов

Об авторе

Инга Игоревна Полетаева — доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник кафедры высшей нервной деятельности биологического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова. Область научных интересов — генетика поведения, нейрогенетика, физиологические основы когнитивного поведения, аудиогенная эпилепсия, эпилептогенез, нейрогенез взрослого мозга.

Старое русское название заболевания, которое проявляется во внезапном возникновении судорожных приступов, — «падучая». В медицине это неинфекционное расстройство деятельности мозга называют эпилепсией (от греч. ἐπίληπτος — ‘схваченный, пойманный, застигнутый’). Этот недуг — одно из самых распространенных хронических неврологических заболеваний, которому подвержены люди всех возрастов. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время эпилепсией страдают около 50 млн человек в мире.

Причины, проявления и лечение

Эпилепсия может стать следствием травмы, в том числе и родовой. К этой категории относят определенную долю случаев так называемой височной эпилепсии, которая возникает в результате пережатия средней мозговой артерии в процессе родов. Причиной может стать также лекарственное отравление (например, акрихином, который якобы успешно заменял хинин при лечении малярии) или инфекция, вызывающая воспалительный процесс ткани мозга. Наконец, эпилепсия может возникнуть и без видимых причин, но иметь генеалогическое происхождение (правда, тоже не всегда отчетливо выраженное). А раз речь зашла о генетических основах, то сразу отмечу, что в большинстве случаев предрасположенность к эпилепсии определяется не одним, а многими генами, что делает ее серьезной проблемой генетики нервных болезней человека.

Проявления эпилепсии тоже разнообразны. Это могут быть так называемые большие припадки — мощные судороги всего тела, которые сопровождаются потерей сознания и впоследствии тяжелым физическим состоянием. Больной может предчувствовать приближение припадка, что выражается в специфических ощущениях сенсорной природы, которые называются предвестниками, или аурой, но случается, что тяжелые судороги наступают и без предвестника. Эпилепсия может проявляться также в виде частичных (парциальных) судорог, часто без потери сознания. Бывают и бессудорожные припадки, так называемые абсансы (от фр. absence — ‘отсутствие’). В классическом варианте абсанса человек останавливается, замолкает и несколько секунд остается неподвижным, а потом не помнит об этом эпизоде. Если человек во время «отключения» слышит, что происходит вокруг, но ни говорить, ни двигаться не может, то такой вариант абсанса связан с локализацией эпилептического очага в височной доле мозга. Однако это только приблизительная схема, международная классификация эпилептических приступов много сложнее. Основное, что объединяет эти состояния — это развитие судорожных разрядов, которые регистрируют в мозге с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ).

Схема основных форм эпилепсии человека и животных

В экспериментах на животных исследуют особенности разрядов одиночных нейронов, причем тех, которые расположены в разных отделах мозга и различаются и по своему «химизму», и по связям с другими клетками. Эта область исследований эпилептогенеза (т.е. физиологического механизма генерации судорожных разрядов) заслуживает отдельного подробного описания. Здесь же важно отметить, что аномалии нейронной активности частично связаны с так называемыми каналопатиями — с дисфункцией мембранных белков, которые служат каналами для входа в клетку и выхода из нее ионов Ca 2+ , K + , Na + , Cl − и др. Есть и другие генетические элементы (например, ген mass-1 у мышей линии Frings), которые также связаны с судорожными разрядами.

Основное условие купирования пароксизмов при эпилепсии — постоянный прием противосудорожных средств. Поскольку это заболевание связано с повышенной судорожной готовностью мозга (высокой возбудимостью его структур), то очевидно, что поиск противосудорожных лекарств изначально был направлен именно на снижение возбудимости. Первыми по времени появления в этом ряду были барбитураты (например, люминал), затем появились соли вальпроевой кислоты, сукцинимиды и другие препараты. К сожалению, примерно 30% случаев эпилепсии не поддаются лечению этими средствами, а если и поддаются, то недостаточно эффективно. И конечно же, единого лекарства от эпилепсии нет!

Последние 15 лет эта область нейробиологии активно развивается, и прогресс в знаниях весьма значителен. Он коснулся анализа тонких (клеточных и молекулярных) механизмов феномена генерации судорог и изучения новых лекарств. Можно надеяться, что на этом пути будут открыты новые возможности как диагностики, так и терапии эпилепсии.

Лабораторные животные в изучении заболеваний мозга человека

Создание и использование экспериментальных, в том числе генетических, моделей эпилепсии обычно преследует две цели — оценку эффективности новых противосудорожных средств и исследование особенностей организации мозговых механизмов, способствующих развитию эпилептогенеза. Эта идея не нова, причем не нова настолько, что стала порождать свою противоположность. Использование лабораторных животных для воспроизведения заболеваний человека (в том числе и заболеваний его мозга) вызвало к жизни относительно новую тенденцию — стремление «защитников животных» препятствовать их использованию в биомедицинских разработках. С этим всерьез сталкиваются исследователи в США, но и у нас в стране такие выступления теперь не редкость 1 . Тем не менее использование специальных линий лабораторных мышей и крыс (а теперь еще и линий хомяков) в качестве генетических моделей судорожных состояний человека — это важная область современной неврологии и серьезная база для доклинических испытаний новых противосудорожных препаратов.

Моделировать судорожные состояния можно несколькими способами. Раньше применяли хемоконвульсанты и электрошок (исторически наиболее старые, но используемые иногда и сейчас методы), однако в последние годы стали популярны генетические модели и провокация судорог с использованием феномена «раскачки» (об этом речь пойдет чуть позже).

Существует несколько генетических линий грызунов, в том числе естественных и искусственных мутантов, у которых обнаружены спонтанные судороги разного типа (Wag/Rij, WAR, tottering и др.). Однако для моделирования патологического состояния мозга человека аудиогенная 2 (вызванная сильным звуком) эпилепсия грызунов обладает целым рядом преимуществ перед другими моделями, поскольку при этом животному не вводятся фармакологические препараты и не проводится стимуляция мозга. Эта неинвазивная модель интересна и полезна еще и тем, что результаты, полученные с ее помощью, высоко воспроизводимы. Таких животных можно подвергать действию звука неоднократно, т.е. при оценке каких-либо воздействий на них такие животные могут быть «контролем» сами себе, повышая надежность получаемых результатов.

Предыстория

В 1906 г. в Вистаровском институте (США) создали первую и до сих пор существующую породу (аутбредную линию) белых крыс Вистар, среди которых были особи, реагирующие на сильный звук настоящими эпилептиформными припадками [1].

Впервые упомянул об аудиогенных судорогах у мышей в научной литературе Ю. А. Васильев, описавший неожиданные результаты, которые получил Н. П. Студенцов (сотрудник И. П. Павлова). Типичные аудиогенные судорожные припадки у мышей он обнаружил при выработке у них условного рефлекса (инструментальной реакции) на сильный звук. В дальнейшем упоминания об этом признаке у грызунов были спорадическими вплоть до середины 40-х годов пошлого века, когда данный признак обнаружили у мышей линии DBA/2J.

Л. В. Крушинский, который работал на кафедре динамики развития биологического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова, наверняка знал об этом явлении и, поскольку обладал и чутьем настоящего экспериментатора, и пониманием роли генотипа в реализации работы центральной нервной системы, он начал новую работу. В 1947 г. (вместе с учениками Л. Н. Молодкиной и Д. А. Флессом) он приступил к выведению из популяции Вистар крыс, у которых судороги развивались в ответ на звук. Новая линия стала быстро формироваться. Уже после нескольких поколений скрещивания между собой таких животных появилось удивительное потомство — крысы со стремительно развивавшимися типичными эпилептиформными судорогами. Прежде чем рассказать об особенностях этих судорог, остановлюсь на давней легендарной истории.

Наступил 1948 г., точнее его «послеавгустовское» 3 время. Деканом биофака МГУ стал И. И. Презент. Генетику как науку велено искоренять, а у Крушинского — новая линия крыс. Как быть? Леонид Викторович пришел в кабинет Презента с белой крысой в большой стеклянной банке. Взяв связку ключей, он постучал ею по стеклу, и крыса забилась в судорожном припадке. Говорят, что Презент испугался, но это не имеет отношения к истории. Крушинский спросил его: нужны ли такие крысы? И Презенту пришлось сказать, что они нужны советской науке. Правда, вплоть до реабилитации генетики в середине 1960-х в научных статьях о них не говорилось (видимо, неспроста). Но это действительно была первая в мире линия крыс, селектированных на предрасположенность к судорожным припадкам в ответ на звук. Спустя время она была названа линией Крушинского — Молодкиной (или коротко — линией КМ).

Примечательно, что основные (и во многом уникальные) особенности таких припадков уже были описаны в лаборатории Крушинского к началу 1960-х годов. К этим особенностям относились несколько четких признаков. Была охарактеризована картина припадка как такового и установлена его локализация (слуховые ядра, четверохолмие и др. [2]). Были обнаружены миоклонические судороги — тикообразные подергивания, которые формируются у крыс в результате многократных ежедневных воздействий звука. Выяснилось, что у этих судорог иная (нежели у большого припадка) локализация — они формируются в переднем мозге с активным участием структур лимбической системы 4 . Была описана так называемая постиктальная каталепсия как особое состояние мышечного тонуса после припадка. Кроме того, у крыс КМ были обнаружены еще и нарушения мозгового кровообращения после длительной (15 мин) звуковой экспозиции. Отметим, что исследование этого феномена у крыс КМ до сих пор остается уникальным направлением в изучении крыс с аудиогенной эпилепсией, поскольку у других линий это явление не известно. В настоящее время такие исследования (в которых активное участие принимал наш, к великому сожалению, ныне покойный коллега А. Л. Крушинский, сын Л. В. Крушинского) продолжаются на факультете фундаментальной медицины В. Б. Кошелевым и его коллегами. Подробнее о крысах линии КМ написано в двух главах коллективной монографии «Формирование поведения животных в норме и патологии», посвященной 100-летию со дня рождения Л. В. Крушинского (2013).

Тут надо упомянуть, что впоследствии были селектированы и другие линии крыс, предрасположенные к аудиогенной эпилепсии. В Аризонском университете (США) на основе аутбредной линии Спрэг — Доули были выведены две линии GEPR (Genetic Epilepsy Prone Rats) с высокой и низкой интенсивностью судорог [3]. Линия WAR (Wistar Audiogenic Rats) была создана в Бразилии, причем, как и у крыс КМ, ее предками были крысы Вистар [4]. В НИИ фармакологии имени В. В. Закусова была выведена новая линия крыс ЛЭС (Лонг — Эванс Селекция), которая, к сожалению, прекратила свое существование, хотя это был уникальный случай формирования аудиогенных судорог у крыс пигментированной линии (остальные линии — альбиносы). Аудиогенные судорожные припадки невысокой интенсивности можно обнаружить примерно у 15–20% крыс Вистар некоторых стоков, а также у крыс линии WAG/Rij, для которых характерны эпилептиформные приступы типа абсансов [5].

У мышей инбредной линии DBA/2J аудиогенные судороги появляются во второй декаде постнатального развития, но потом исчезают. Установлено, что за развитие этих судорог ответственны три локуса. У мышей Frings, селектированных на аудиогенную эпилепсию во Франции в начале 1950-х годов, был открыт ген mass-1 (monogenic audiogenic seizure-susceptible, его более позднее наименование — Vlgr1) [6]. Мутация этого гена, кодирующего фрагмент мембранного белка, и определяет аудиогенные судороги. Точно установлено, что Vlgr1 не относится к категории генов, порождающих «каналопатии», и имеет иную локализацию, нежели у DBA/2J. Аудиогенные судорожные припадки обнаруживались у мышей линий BALB/c и Black Swiss. У мышей линии 101/HY, которая несет мутацию в локусе, отвечающем за репарацию ДНК после действия химических мутагенов, помимо ряда других «мелких» неврологических отклонений обнаружена также и аудиогенная эпилепсия.

Феноменология и генетика аудиогенной эпилепсии

Эпилептиформные судорожные припадки, которые развиваются в ответ на действие сильного звука, у грызунов (крыс всех линий, мышей, хомяков) протекают однотипно. В ответ на включение звука животное буквально срывается в быстрый бег с прыжками. В лаборатории Крушинского эту стадию называли двигательным возбуждением (в англоязычной литературе — wild run stage, стадией дикого бега). Эта фаза припадка имеет, по-видимому, смешанную природу. С одной стороны, у животного проявляется бурная оборонительная реакция (попытка убежать от неприятного, пугающего звука), с другой — заметны черты непроизвольных движений, что свидетельствует о начале собственно судорожной реакции на звук. Некоторые авторы называют эту фазу клоническим бегом (от греч. κλονοζ — ‘суматоха, толкотня’). Если предоставить возможность избежать действия звука, то в течение фазы двигательного возбуждения одни животные действительно это делают, тогда как другие — остаются в камере. Фаза двигательного возбуждения была подробно проанализирована у крыс КМ [7].

Схема развития аудиогенного судорожного припадка у крысы

У животных с невысокой судорожной готовностью припадок может закончиться сразу после «дикого бега», но у высокочувствительных крыс селектированных линий развиваются следующие стадии судорог: клонические (ритмичные интенсивные спазмы мышц с падением на живот) и тонические (интенсивное тоническое напряжение мышц всего тела в положении на боку). Стадия тонических судорог развивается почти у 100% крыс КМ через 7–9 с после включения звука (выражаясь генетическими терминами, у них обнаруживаются максимальные пенетрантность и экспрессивность этого признака).

Наиболее подробный анализ генетических основ высокой чувствительности к звуку у крыс КМ был проведен Л. Г. Романовой [8]. Из результатов, полученных, в частности, методом диаллельного скрещивания, следовало, что данный признак определяется несколькими генами и их действие аддитивно, с доминированием аллелей, определяющих нечувствительность к звуку. Анализ проявлений аудиогенных судорог у крыс-гибридов (F2 и беккроссов) между линиями КМ и Вистар показал, что наследование этого признака можно объяснить действием двух генов, которое видоизменяется под влиянием генов-модификаторов, что подтверждает выводы из данных по диаллельному скрещиванию [9].

Результаты селекции линии WAR с несомненностью свидетельствуют о значимой генетической составляющей в исследуемом признаке [4]. Предрасположенность к аудиогенной эпилепсии у крыс GEPR так же, как и у КМ, наследуется как полигенный аутосомный признак [10].

Мыши DBA/2J максимально чувствительны к звуку в возрасте 21 дня, затем этот признак постепенно ослабевает и к 45-му дню их жизни исчезает (возможно, из-за развития у них глухоты). Наследование признака у этих мышей не может быть моногенным (у них описано минимум три локуса!), причем картина осложняется еще и тем, что этот признак относится к категории «пороговых». Пороговыми называют такие количественные признаки, которые могут проявиться в фенотипе только по достижении ими определенной величины, т.е. некоего «порога», при выполнении некоторых «физиологических» условий. Фенотипическая картина такого признака в популяции может имитировать бимодальное (или иное) распределение. Поскольку проявление аудиогенного припадка требует функционирования целого ряда физиологических систем организма, это предположение представляется вполне обоснованным.

Более подробный анализ природы фазы двигательного возбуждения, который был проведен с использованием стимуляции и самостимуляции структур четверохолмия мозга у крыс, дал сходные результаты. Микроинъекции бикукулина (антагониста рецептора ГАМК_А — ионного канала, который тормозит передачу нервного возбуждения) в нижнее двухолмие (подкорковый слуховой центр) вызывает судорожные припадки, сходные с аудиогенными, даже у тех крыс, которые не предрасположены к аудиогенной эпилепсии. Однако они никогда не переходили в клонико-тоническую фазу, реакции животных в целом напоминали реакцию бегства. В то же время неприятную для них электрическую стимуляцию нижнего двухолмия крысы могли прерывать (т.е. осуществлять инструментальную реакцию), только если электроды находились в вентральной части центрального ядра нижнего двухолмия, но не в его коре [11].

Очевидно, что особенности строения и функции органа слуха у животных с аудиогенной эпилепсией могут определять эту аномалию. Такие аномалии, нечетко связанные с повышенной судорожной готовностью, неоднократно обнаруживали и у крыс (GEPR), и у мышей (Black Swiss, Frings). У Black Swiss было выявлено четкое снижение порогов слуховой чувствительности к возрасту 4–5 мес, однако наследовалось оно независимо от предрасположенности к аудиогенной эпилепсии [12]. У мышей Frings (с нарушенным геном Vlgr1) были обнаружены и аудиогенная эпилепсия, и снижение слуха — независимо от генетического фона линии (т.е. от экспрессии мутантного гена). Таким образом, аудиогенная эпилепсия, несомненно, порождается изменениями функции (а может быть, и морфологическими особенностями) органа слуха, при этом у животных разных линий с аудиогенной эпилепсией отмечается снижение слуховой чувствительности.

Как выглядят аудиогенные судороги на ЭЭГ

Электрофизиологическое исследование аудиогенной эпилепсии у крыс линии КМ было начато вскоре после появления метода записи суммарной ЭЭГ крыс [2]. Типичные (характерные для эпилепсии человека) эпилептиформные разряды «пик-волна» регистрировались из области продолговатого мозга (слухового и вестибулярного ядер) с самого начала и в течение всех фаз приступа, что свидетельствовало о локализации первичного очага патологического возбуждения в этом отделе. Позднее были зарегистрированы и высокочастотные разряды отдельных нейронов. В новой коре и структурах переднего мозга, напротив, при фазе «быстрого бега» появлялся синхронизированный тета-ритм, а при тонических судорогах — вспышки быстрых волн. Иными словами, в период тонической фазы припадка в новой коре судорожных ЭЭГ-коррелятов не выявлялось, что считается отличительным признаком аудиогенного судорожного припадка. Хирургическое удаление двигательной области новой коры не препятствует развитию аудиогенного судорожного приступа, тогда как электрическое раздражение задних бугров четверохолмия и медиальных коленчатых тел вызывало припадок по типу развернутых аудиогенных судорог. Эти выводы были подтверждены в экспериментах с использованием метода распространяющейся депрессии (аппликации раствора KCl) — выключение коры и стриатума не останавливало развития такого припадка. Сходные данные были получены и на крысах линий GEPR и WAR.

Позднее, на основе большого экспериментального материала по крысам GEPR, была построена схема распространения возбуждения по мозгу при аудиогенном судорожном приступе [13]. Критической структурой, судя по этим данным, является нижнее двухолмие, поскольку активация нейронных разрядов в ней предшествует началу приступа. Для фазы двигательного возбуждения критически важным оказывается распространение возбуждения на глубинные отделы верхнего двухолмия, поскольку усиление нейронных разрядов в нем предшествуют началу двигательного возбуждения. Распространение возбуждения в ретикулярное ядро моста и околоводопроводное серое вещество приводит к началу клонико-тонической фазы приступа [11].

Схема связей структур ствола мозга крысы при развитии аудиогенного судорожного припадка

Миоклонический гиперкинез и раскачка

Повторное воспроизведение аудиогенного судорожного приступа постепенно приводит к развитию судорожного состояния другой природы. Ежедневное действие звука на крыс, предрасположенных к аудиогенной эпилепсии, вызывает постепенное формирование тикоподобных подергиваний сначала отдельных мышц головы, а затем туловища и конечностей (миоклонического гиперкинеза). Отнюдь не сразу, а только после подробного анализа этого феномена, стало ясно, что этот тип судорог идентичен судорожным состояниям, которые развиваются в мозге крыс при ритмическом, подпороговом (т.е. не вызывающем судорог) электрораздражении либо гиппокампа, либо структур миндалевидного комплекса. Этому явлению в русскоязычной литературе подобрано удачное название — «раскачка» (в англоязычной — kindling, ‘зажигание’). А такая раскачка, по многим достаточно убедительным данным, рассматривается как модель «височной» формы эпилепсии человека.

Как уже говорилось, судорожный припадок и миоклонический гиперкинез, которые вызывает один и тот же агент, различаются по физиологическим механизмам. Если «очаг» аудиогенного судорожного припадка — в стволе мозга, то формирование миоклонического гиперкинеза у крыс КМ было возможным только при условии целостности новой коры — хирургическое удаление новой коры предотвращало их появление. По ходу формирования миоклонического гиперкинеза эпилептиформные разряды «пик-волна» у крыс КМ первоначально возникали в подкорковых структурах, но их внешние проявления можно было наблюдать только после появления таких разрядов в новой коре. Распространяющаяся депрессия в коре полностью устраняла этот тип судорог.

Экспериментальные свидетельства важной роли гиппокампа в генезе миоклонических судорог у крыс линии КМ были получены в исследовании З. А. Зориной и Д. А. Флесса [14]. Они выяснили, что аудиогенный приступ можно затормозить (т.е. остановить фазу быстрого бега) активацией гиппокампа, воздействуя на него слабым электрическим раздражением. Точно такой же эффект имело введение мепротана или брома, заведомо снижающих возбудимость переднего мозга. Однако более сильная электростимуляция гиппокампа провоцировала появление типичных миоклонических судорог [2].

Мозговые нейротрансмиттеры

У крыс с аудиогенной эпилепсией на высоте припадка четко изменяются уровни важных нейрохимических показателей активности мозга, причем у крыс КМ имеются отклонения и в фоновых уровнях ряда нейромедиаторов [2]. В большом числе нейрохимических исследований были надежно продемонстрированы и связь аудиогенной эпилепсии с дисбалансом в уровнях моноаминов, нейромедиаторных аминокислот и их метаболитов, и аномалии процессов перекисного окисления липидов и системы, связанной с механизмами действия NO [15]. У крыс GEPR-9 эпилептиформная активность структур ствола сопровождалась повышенной активацией глутаматергической системы и сниженной функцией ГАМК-ергической системы. Оказалось также, что в нижнем двухолмии крыс этих линий увеличено (до 70%) число мелких ГАМК-ергических нейронов. Недавно особенности экспрессии белков ГАМК-системы в нижнем двухолмии были продемонстрированы и у крыс КМ [16].

В стриатуме крыс КМ вне приступа обнаруживаются аномалии в уровнях дофамина и его метаболитов, что может быть непосредственно связано с дефицитом «тормозного контроля» при действии сильного звука. Повышенный уровень дофамина в стриатуме крыс КМ был обнаружен также и с помощью прижизненного микродиализа [17]. При исследовании активности ERK1/2 киназ в нигростриатной системе крыс линии КМ было отмечено, что активация этой системы также может быть причиной снижения тонуса ГАМК-ергической системы и, соответственно, повышения возбудимости [18], тогда как компенсаторные изменения на клонико-тонической стадии приступа могут быть одним из механизмов остановки судорог, изучение которого также немаловажно.

Есть вопрос, который практически не затрагивается в современной литературе по аудиогенной эпилепсии: почему аудиогенная эпилепсия обнаруживается только у грызунов? Можно предположить, что высокая чувствительность животных этой группы к звуку — отражение их экологической специализации. Большинство грызунов — ночные животные, и обостренный слух для них — важный фактор защиты от неприятностей. Можно предположить, что аудиогенные судороги в том виде, в каком мы их наблюдаем, — это «побочный результат» такой специализации. Можно предположить, что аудиогенный припадок (с его уникальной фазой «стремительного бега») — это усиленная (по генетическим причинам) реакция избегания сильного источника звука, а каталепсия, которой заканчивается такой припадок (и для описания которой в настоящей статье места не хватило, как не хватило места для более подробного описания работ последних лет), — это так же патологически усиленная реакция замирания (как вариант реакции на опасность). Но это предположение, хотя, возможно, и доступно экспериментальной проверке, пока остается лишь предположением.

Исследования феноменологии и фармакологии аудиогенного приступа, проведенные Л. В. Крушинским и его коллегами достаточно давно, показали, что в основе развития такого припадка лежит нарушение равновесия между возбуждением и торможением. Современные взгляды на эти процессы полностью совпадают с чисто гипотетическими объяснениями, которые дал этим явлениям Л. В. Крушинский. Следовало бы сделать вывод, что надо иногда перечитывать классиков.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 15-04-01732).

Литература
1. Ross K. S., Coleman J. R. Developmental and genetic audiogenic seizure models: behavior and biological substrates // Neurosci. Biobehav. Rev. 2000; 24(6): 639–653.
2. Семиохина А. Ф., Федотова И. Б., Полетаева И. И. Крысы линии Крушинского — Молодкиной: исследования аудиогенной эпилепсии, сосудистой патологии и поведения // Журн. высш. нерв. деят. 2006; 56: 298–316.
3. Consroe P., Piccioni A., Chin L. Audiogenic seizure susceptible rats // Fed. Proc. 1979; 38(10): 2411–2416.
4. Doretto M. C., Fonseca C. G., Lobo R. B., Terra V. C., Oliveira J. A., Garcia-Cairasco N. Quantitative study of the response to genetic selection of the Wistar audiogenic rat strain (WAR) // Behav. Genet. 2003; 33(1): 33–42.
5. Кузнецова Г. Д. Аудиогенные судороги у крыс разных генетических линий // Журн. высш. нервн. деят. 1998; 48(1): 143–152.
6. Klein B. D., Fu Y. H., Ptacek L. J., White H. S. Auditory deficits associated with the Frings vmgr1 (mass1) mutation in mice // Dev. Neurosci. 2005; 27(5): 321–332.
7. Fless D. A., Salimov R. M. An analysis of the phase of prespasmodic motor excitation in rats with audiogenic seizures // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1974; 78(9): 31–33. (In Russ.).
8. Романова Л. Г., Полетаева И. И., Ремус Б. Анализ наследования чувствительности к звуку у крыс // Журн. высш. нерв. деят. 1976; 26(4): 772–777.
9. Федотова И. Б., Костына З. А., Полетаева И. И. и др. Генетический анализ предрасположенности крыс линии Крушинского — Молодкиной к аудиогенной эпилепсии // Генетика. 2005; 41: 1487–1494. DOI: 10.1007/s11177-005-0223-5.
10. Ribak C. E., Roberts R. C., Byun M. Y. et al. Anatomical and behavioral analyses of the inheritance of audiogenic seizures in the progeny of genetically epilepsy-prone and Sprague-Dawley rats // Epilepsy Res. 1988; 9(2): 345–355.
11. Garcia-Cairasco N. A critical review on the participation of inferior colliculus in acoustic-motor and acoustic-limbic networks involved in the expression of acute and kindled audiogenic seizures // Hear. Res. 2002; 168(1–2): 208–222.
12. Misawa H., Sherr E. H., Lee D. J., Chetkovich D. M., Tan A., Schreiner C. E., Bredt D. S. Identification of a monogenic locus (jams1) causing juvenile audiogenic seizures in mice // J. Neurosci. 2002; 22(23): 10088–10093.
13. Faingold C. L., Randall M. E. Neurons in the deep layers of superior colliculus play a critical role in the neuronal network for audiogenic seizures: mechanisms for production of wild running behavior // Brain Res. 1999; 815(2): 250–258.
14. Зорина З. А., Флесс Д. А. Фармакологический анализ механизма миоклонических судорог крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1969; 67(1): 45–47.
15. Poletaeva I. I., Surina N. M., Kostina Z. A., Perepelkina O. V., Fedotova I. B. The Krushinsky — Molodkina rat strain: The study of audiogenic epilepsy for 65 years // Epilepsy Behav. 2015; S1525-5050(15)00251-6. DOI: 10.1016/j.yebeh.2015.04.072.
16. Солюс Г. М., Ревищин А. В., Павлова Г. В. Полетаева И. И. Аудиогенная эпилепсия и ГАМК-ергическая система нижнего двухолмия у крыс линии Крушинского — Молодкиной // ДАН. 2016; 466: 32–34. DOI: 10.1134/ S1607672916010099.
17. Сорокин А. Я., Полтаева И. И., Кудрин В. С. и др. Межлинейные различия в эффектах амфетамина и раклоприда на активность дофаминергической системы в дорзальном стриатуме крыс линии КМ и Вистар (микродиализное исследование) // Генетика. 2004; 40(6): 846–849. DOI: 10.1023/B:RUGE.0000033318.86523.59.
18. Коротков А. А., Глазова М. В., Никитина Л. С., Дорофеева Н. А., Кириллова О. Д., Черниговская Е. В. Роль ERK1/2 киназ в молекулярных механизмах регуляции глутамат- и ГАМК-ергических нейронов в ходе развития судорожных припадков у крыс линии Крушинского — Молодкиной // РФЖ им. И. М. Сеченова. 2015; 101(10): 1135–1149.

1 Отмечу, что это не имеет отношения к современной тенденции повышения общей культуры содержания лабораторных животных и совершенствования правил работы с ними, в частности к следованию рекомендациям Декларации ЕС от 2010 г.

2 Аудиогенная эпилепсия — это частный случай рефлекторной эпилепсии, которая встречается у животных, в том числе и у человека [1]. Описано развитие припадков у кур в ответ на зрительную стимуляцию, у монгольских песчанок — в ответ на тактильную и вестибулярную стимуляцию, у мышей El — на стимуляцию вестибулярного аппарата. Рефлекторная эпилепсия, сходная с фотоиндуцированными припадками человека, описана у павианов Papio papio.

3 Августовская сессия ВАСХНИЛ (с 31 июля по 7 августа 1948 г.) — печально известное заседание Всесоюзной академии сельскохозяйственных наук имени В. И. Ленина, на котором Т. Д. Лысенко и его сторонники (ближайший из них — И. И. Презент) объявили генетику лженаукой. — Примеч. ред.

4 Лимбическая система включает в себя согласованно функционирующие структуры переднего мозга: обонятельный мозг, гиппокампальную формацию, миндалевидное тело и ряд других. В нее приходят сигналы из внешней и внутренней сред, которые позволяют формировать реакции, обеспечивающие адекватное приспособление организма к внешней среде и сохранение общего гомеостаза.

Источник