Андрей Зиновьевич Винаров Д.м.н., проф. Урологической клиники Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Евгений Валерьевич Шпоть К.м.н., доцент кафедры урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Столкнуться с ангиомиолипомами (АМЛ) может любой специалист, но самые большие шансы у урологов. Патология «молодая» и редкая, а потому и неясностей в вопросах диагностики и лечения все еще много.
Для российского уролога АМЛ почки — диагноз вполне «молодой»: впервые в России случай АМЛ почки был описан около 15 лет назад (ВА. Самсонов и А.С. Переверзев). К этому моменту в зарубежной литературе уже появились гипотезы о происхождении АМЛ. данные о генетической подоплеке неспорадических форм АМЛ и связи опухоли с женскими половыми гормонами (УС).
— Как вы оцениваете общий уровень осведомленности урологов об АМЛ?
— Судя по нашему опыту и общению с коллегами, уровень знаний врачей относительно АМЛ низкий вне зависимости от того, связана ли АМЛ с туберозным склерозом (ТС) или имеет спорадический характер. Такая ситуация характерна для всего мира: нельзя сказать, что АМЛ посвящены многие научные труды, что вопросу тактики ее лечения уделено много внимания или в этой сфере активно проводятся клинические исследования. Если говорить о России, то в базе данных диссертаций по запросу «ангиомиолипома» находится всего лишь 1 диссертация, выполненная К.В. Сорокиным под руководством проф. В.Б. Матвеева, заведующего отделением урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
С эпидемиологической точки зрения АМЛ — не распространенное заболевание: по данным отделения урологии РОНЦ им. НН. Блохина, АМЛ составляют около 90 % доброкачественных новообразований почек. распространенность последних. в свою очередь, составляет 3-5 % среди всех новообразований почек (УС).
— В свете эпидемиологических данных, должны ли урологи уделять больше внимания вопросам диагностики и лечения АМЛ?
— Знать об АМЛ просто необходимо, так как пациенты с АМЛ почек встречаются в практике каждого уролога. Нельзя сказать, что такие больные толпятся у кабинета врача, но видим мы их достаточно часто. А в последнее время, с появлением и распространением скрининговых методов, в частности УЗИ, резко увеличилось число пациентов со случайно выявленной опухолью. Такие больные (около 70 %), как правило, имеют новообразования маленького размера и не ощущают клинических проявлений болезни — классическая триада «макрогематурия, пальпируемое новообразование и боль» сейчас встречается уже не так часто. При АМЛ частота бессимптомного течения составляет 30-40 %. В связи с большими размерами опухолевых узлов и аномальной васкуляризацией довольно часто такие пациенты поступают экстренно с кровотечением, которое возникает у 25-50 % больных.
Более того, изучение АМЛ — интересное направление в плане научного поиска. Ведь, с одной стороны, все знают, как выглядит АМЛ при УЗИ или на компьютерных и магнитно-резонансных томограммах, но с другой стороны — нет глубокого понимания патогенеза опухоли, не изучена связь спорадической АМЛ с мутациями генов TSC1 и TSC2. Кроме того, есть спорные вопросы относительно диагностики АМЛ, необходимости проводить биопсию и т. д.
С научной точки зрения нет ясности относительно диагностической значимости иммуногистохимических маркеров АМЛ (НМВ-45, а-гладкомышечного актина, десмина, S100 протеина), не вполне ясна роль рецепторов прогестерона и эстрогена в патогенезе опухоли; остаются вопросы, касающиеся диагностики опухолей имеющих нетипичное строение (УС).
— Возникают ли у специалистов противоречия при выборе тактики лечения?
— Пожалуй, более или менее понятно, как правильно поставить диагноз, если речь не идет об атипичных АМЛ или редких случаях метастазирования и распространения опухоли в просвет вены. Не совсем понятна тактика лечения — т. е. ясно, что большие АМЛ необходимо оперировать, так как они могут спонтанно разрываться. С другой стороны, есть мнение, что необходимо оперировать и маленькие АМЛ и таким образом просто не доводить их до критического состояния, а превентивно делать органосохраняющую операцию, пока опухоль еще не достигла значительных размеров.
— Проблема выбора тактики лечения относится именно к «случайным» пациентам, верно?
— Не совсем. В нашей клинике, например, есть пациентка, которой в силу размера опухоли показано хирургическое вмешательство. Но она не хочет оперироваться, при этом у нее постоянно возникают вопросы относительно безопасности авиаперелетов и выполнения тех или иных физических упражнений. Для таких пациентов необходимо искать какие-то альтернативные способы избавления от АМЛ или риска разрыва опухоли и кровотечения.
— Что можно предложить пациентам, которые по тем или иным причинам не получают радикального лечения?
— Пожалуй, пациентам с АМЛ можно предложить малоинвазивные технологии. Например, радиочастотную абляцию, которая применяется для лечения почечно-клеточного рака. Или криоабляцию, используемую для лечения больных раком почки или предстательной железы. Не исключено, что в лечении АМЛ эффективным окажется метод лазерной абляции.
Эти приемы теоретически могут быть использованы для лечения АМЛ, но практического большого опыта ни у кого нет. Маурицио Браузи, например, ссылаясь на свой опыт, считает, что использование вышеотмеченных способов неоправданно. С другой стороны, в зарубежной литературе довольно много сообщений о положительных результатах при криодеструкции и радиочастотной абляции. Проблема, вероятнее всего, заключается в том, что ни у кого нет большого опыта лечения АМЛ, соответственно, нет и достоверных данных.
Согласно данным, полученным при анализе опыта лечения пациентов с АМЛ в отделении урологии РОНЦ им. НН. Блохина, суперселективная ангиоэмболизация почечных артерий по поводу АМЛ показана пациентам с крупными (5-10 см) АМЛ и в случае клинических проявлений для профилактики возможных геморрагических осложнений. Ангиоэмболизация является методом выбора в лечении больных множественными двусторонними АМЛ, в случае АМЛ единственной почки, у больных ТС, а также при сопутствующей патологии и высоком риске оперативного лечения (УС).
При эмболизации, безусловно, в организме срабатывают и компенсаторные механизмы. Однако необходимо учитывать, что они срабатывают частично. Более того, в зависимости от возраста пациента или его общего клинического состояния, например, эмболизация может оказаться более приемлемым подходом, чем даже органосохраняющая операция.
— Есть ли данные о возможности применения гормональной терапии?
АМЛ почки наиболее распространены среди женщин, а на фоне беременности отмечается стремительный рост АМЛ. При иммуногистохимическом исследовании ученые обнаружили в АМЛ рецепторы к прогестерону и эстрогену. Особенно много рецепторов содержат эпителиоидные варианты АМЛ. Не исключено, что содержание рецепторов эстрогена и прогестерона в некоторых АМЛ, возможно, стимулирует рост этой опухоли. Наконец, этим можно объяснить более высокую заболеваемость среди женщин (УС).
— Вопрос о каком-то вероятном гормональном лечении остается открытым, это как раз та область, в которой еще придется провести исследования и понять, насколько вообще это перспективно.
— Насколько перспективно применение лекарственной терапии?
— Есть данные о медикаментозном лечении ассоциированных с ТС АМЛ. Так, известно, что при АМЛ, ассоциированных с ТС, основную роль в патогенезе играют 2 гена — TSC1 и TSC2. Полноценный ген (TSC1 или TSC2) ингибирует mTOR-путь, а при мутациях этих генов mTOR активизируется, и это может лежать в основе избыточной клеточной пролиферации и, соответственно, роста опухоли. Считается, что развитие опухолей связано с недостаточностью генов, которые контролируют этот путь, и, соответственно, тормозят избыточную пролиферацию клеток.
Что такое mTOR (mammalian target of rapamycin)? Это белок, киназная субъединица внутриклеточных сигнальных комплексов mTORC1 и mTORC2, которые регулируют клеточный рост и выживание. mTOR задействован в выполнении множества внутриклеточных функций, поэтому его можно сравнить с Буддой. Причем это «внутриклеточное многорукое божество» отвечает не только за поступление, но и за расходование энергии. А у пациентов с онкологическими заболеваниями этот «Будда» перестает регулировать поступление и отдачу энергии, и тянет все на себя. Соответственно, энергообеспечение клетки становится избыточным — клетки начинают расти. Недавно FDA зарегистрировало для лечения АМЛ при ТС Афинитор — препарат, ингибирующий mTOR-путь. Согласно результатам клинических исследований, применение ингибиторов mTOR у больных ТС может быть целесообразным: у 50 % больных АМЛ сокращаются на 50 %, а у 80 % больных АМЛ сокращаются на 30 %.
— Насколько перспективно применение ингибиторов mTOR-пути для лечения пациентов со спорадическими формами АМЛ?
— Этот вопрос все еще остается открытым. Дело в том, что нет ясности, насколько «родственны» АМЛ спорадические и ассоциированные с ТС: есть данные о том, что «молекулярно-генетические портреты» спорадических и ассоциированных с ТС АМЛ несколько похожи, но не абсолютно идентичны. Однако лишь частичная схожесть не исключает возможности экстраполировать результаты, полученные у больных ТС, на пациентов со спорадической формой АМЛ. Так, наряду с пациентами, страдающими ТС, в исследования по применению Афинитора была включена небольшая группа больных со спорадическими АМЛ. У этих пациентов также отмечено уменьшение размеров опухолевого узла. Если при дальнейших исследованиях чувствительность АМЛ к Афинитору подтвердится, то это будет означать, что медикаментозное лечение может стать альтернативой оперативному лечению. То есть пациенту с большой АМЛ можно будет предложить медикаментозное лечение и таким способом уменьшить опухоль до параметров, при которых риск разрыва снижается и, соответственно, исчезает необходимость проводить хирургическое лечение. Или, по крайней мере, медикаментозная терапия позволит подготовить пациента к малоинвазивным методам лечения (крио- и радиочастотной абляции или лапароскопической резекции), в применении которых размер опухолевого узла является определяющим фактором.
— Какие вы видите перспективы в диагностике и лечении АМЛ?
Вероятно, что для диагностики АМЛ будут выявлены прогностически ценные генетические и молекулярные маркеры. Пожалуй, хирургия останется основным способом лечения, а таргетная терапия займет свою нишу и, вероятно, пригодится не только пациентам с ТС-ассоциированными АМЛ.
Источник
Ангиомиолипома: таргетные препараты vs хирургическое мастерство
Мария Игоревна Волкова К.м.н., с.н.с. отделения урологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, ученый секретарь МРООУ
Несколько месяцев назад FDA одобрило препарат, применимый для лечения ангиомиолипом (АМЛ), ассоциированных с наследственными генетическими мутациями. Кому понадобятся одобренные FDA таблетки и смогут ли они заменить руки хирурга?
— Что такое АМЛ и как часто урологи сталкиваются с ними?
— АМЛ — это редкая доброкачественная опухоль, происходящая из мезенхимальной ткани. АМЛ могут встречаться практически в любых органах — в печени, матке, головном мозге, влагалище. Половой член, семенной канатик или носовая полость — тоже не исключения. Но чаще всего это новообразование обнаруживается в почках. Если говорить об эпидемиологических данных, то из всех доброкачественных новообразований почек около 95 % — это именно АМЛ.
Около 80 % АМЛ почки встречаются спорадически, а остальные 20 % — в сочетании с наследственным заболеванием — туберозным склерозом (ТС). Изолированная АМЛ почки (спорадическая) чаще бывает солитарной, а согласно нашим исследованиям, проведенным на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина, у женщин спорадические формы АМЛ встречаются в 10 раз чаще, чем у мужчин.
— Есть ли принципиальные различия между спорадическими и ассоциированными с ТС АМЛ почки?
— Спорадические АМЛ, как правило, одиночны, небольшого размера, поражают 1 почку. У пациентов с ТС АМЛ двусторонние и более крупные, в том числе достигающие гигантских размеров — 30-40 см в диаметре. С точки зрения генетической подоплеки причины АМЛ при ТС более или менее ясны. Так, известно, что ТС — это аутосомно-доминантное генетическое заболевание с широким спектром клинических проявлений (при ТС могут поражаться все органы, за исключением скелетной мускулатуры, периферических нервов и спинного мозга). Ключевую роль играют 2 гена — TSC1 и TSC2. Мутации генов связаны с дерегуляцией mTOR (белковый комплекс, участвующий в ряде внутриклеточных цепей передачи сигнала, в том числе задействованных в процессах опухолевого роста и ангиогенеза).
Специфичных для спорадических АМЛ мутаций не описано: о наличии мутации говорят, если она найдена более чем в 50 % образцов тканей. Однако по данным некоторых исследователей, в 10 % случаев при АМЛ, не ассоциированных с ТС, выявляется мутация в гене TSC2, при этом альтераций в TSC1 не обнаружено. Несмотря на многочисленные попытки, выявить другие мутации, характерные для спорадической формы АМЛ, пока не удалось.
— То есть на настоящий момент нет сомнений, что АМЛ связаны с мутациями, верно?
— Да, и, соответственно, нет сомнений в опухолевой природе АМЛ. Хотя многие исследователи расценивают АМЛ как гамартому, т. е. опухолевидное образование, возникающее как результат нарушения эмбрионального развития различных органов и тканей, и состоящее из тех же клеточных элементов, что и орган или ткань, где оно возникло, но получивших несколько иное направление дифференцировки. В отличие от истинного новообразования, гамартомы поликлональны и в них не обнаруживаются генетические альтерации.
— Чем АМЛ отличается от других опухолей, каковы гистологические характеристики АМЛ?
— АМЛ, как правило, не проявляется до того, пока не достигнет достаточных размеров. Опухоли размером более 4 см склонны к спонтанным разрывам с развитием забрюшинного кровотечения. Именно эта особенность отличает АМЛ от других злокачественных и доброкачественных новообразований почек.
Гистологически АМЛ представлена гладкомышечными волокнами, толстостенными кровеносными сосудами и зрелой жировой тканью в различных количественных соотношениях. В большинстве случаев в АМЛ преобладает жировая ткань, что позволяет практически безошибочно диагностировать опухоль без морфологической верификации. Поэтому ведущую роль в диагностике АМЛ играет сочетание ультрасонографии, при которой выявляются гиперэхогенные образования, и компьютерной томографии (КТ), определяющей денситометрические показатели опухоли, соответствующие жировой ткани.
— То есть нет необходимости проводить биопсию, верно?
— Утверждение верно для большинства случаев. Но в некоторых ситуациях без биопсии не обойтись. По данным, полученным в нашем отделении на основе анализа случаев АМЛ, в 15 % наблюдений точно установить диагноз почечной АМЛ до операции оказалось невозможным.
Трудности диагностики, как правило, связаны с маленькими размерами опухоли, низким содержанием жировой ткани, кровоизлияниями, нетипичным агрессивным ростом АМЛ, множественным опухолевым поражением почек или редким гистологическим вариантом (эпителиоидный тип АМЛ).
Например, при преобладании мышечных элементов в опухоли при стандартном обследовании жировые включения могут не определяться. В этом случае АМЛ представляет собой изоэхогенное мягкотканное образование — возникает необходимость дифференциации с почечно-клеточным раком, так как клинически различить АМЛ и рак почки в подобном случае невозможно.
Затруднения в диагностике также могут вызвать кровоизлияние в опухоль или забрюшинное кровотечение при разрыве АМЛ, так как кровь в таких случаях маскирует жировую ткань. АМЛ в подобных случаях представляет собой эхонеоднородное образование с нечетким, неровным контуром с жидкостными включениями, визуализируемыми при УЗИ; КТ-картина АМЛ при ее разрыве и кровотечении разнообразна и неспецифична.
Наличие жировой ткани в целом является патогномоничным признаком АМЛ. Однако следует учитывать, что жировой компонент может присутствовать и в других опухолях почки: опухоли Вильмса, тератоме, липосаркоме. Более того, описаны случаи почечноклеточного рака с содержанием жировых включений в опухоли.
— Какой тип клеток играет наиболее важную роль в патогенезе заболевания, может ли АМЛ метастазировать?
— В АМЛ все 3 ростка размножаются, нет понятия «зрелая» и «незрелая» опухоль. Для АМЛ нехарактерно метастазирование или местно-деструирующий рост. Однако описаны казуистически редкие случаи метастазирования АМЛ в регионарные лимфатические узлы или распространения опухоли в просвет почечной вены.
Один из уникальных случаев мы наблюдали в РОНЦ им. Н.Н. Блохина — в нашем отделении лежала больная, у которой случайно была выявлена АМЛ, распространившаяся на почечную вену и нижнюю полую вену. Опухолевый тромб своим верхним концом достигал правого предсердия и входил в него на 3 см. Но такие случаи, повторюсь, казуистически редки.
— Какова тактика лечения пациентов с АМЛ?
— Принципиально, рассматривая возможности лечения любого заболевания, мы должны оценивать соотношение риск — польза. Учитывая доброкачественный характер опухоли, формально ее можно было бы и не трогать.
Однако при местно-инвазивном росте с тромбозом почечной и нижней полой вен оперативное лечение показано из-за риска тромбоэмболических осложнений, а также возможной злокачественной природы тромба при сочетании АМЛ с почечно-клеточным раком. Хотя и существует мнение, что при почечной АМЛ с тромбозом почечной и нижней полой вен от хирургического лечения следует воздержаться, мы считаем, что опухолевый тромб в нижней полой вене — это абсолютное показание к оперативному вмешательству. Дело в том, что в такой ситуации есть риск развития тромбоэмболии легочной артерии.
Так как АМЛ имеет достаточно хрупкую структуру, то при больших размерах у опухоли появляется склонность к разрывам. Она может разорваться из-за минимального физического воздействия или незначительной травмы — кровотечения могут быть жизнеугрожающими. Поэтому опухоли размерами менее 4 см наблюдают, а более — уже оперируют. Учитывая доброкачественность опухоли, вне зависимости от размера опухоли, мы стараемся делать органосохраняющие операции: даже если размер опухоли достигает, например, 20 см. Стоит отметить, что технически резекция почки при АМЛ — достаточно сложная операция, поскольку АМЛ может распадаться во время вмешательства.
— Высок ли риск рецидива после радикального лечения АМЛ?
— Доброкачественные опухоли, в том числе и АМЛ, не рецидивируют. Поэтому основная наша задача — это избавить человека от риска кровотечения.
С другой стороны, есть данные о моноклональности АМЛ; на неопластическую природу косвенно указывают случаи местно-инвазивного роста, сосудистой инвазии и поражения лимфатических узлов. Эти факты могут свидетельствовать о потенциальной злокачественности этого вида опухолей.
— В каких случаях применяется ангиоэмболизация, насколько оправданно использование этого метода?
В целом пациента с АМЛ можно раз и навсегда избавить от опухоли, поэтому я не считаю необходимым применять ангиоэмболизацию, если есть возможность провести радикальное лечение. Ангиоэмболизация оправданна при неоперабельных опухолях — для того, чтобы ограничить поступление питательных веществ в новообразование. Однако стоит помнить, что эмболизация не убивает опухоль, а ограничивает питание. Более того, у каждого организма есть механизмы адаптации к тем или иным жизнеугрожающим состояниям. В случае с онкологическими заболеваниями адаптационные механизмы работают не на пользу всему организму: при ангиоэмболизации развивается ишемия, и у организма срабатывают компенсаторные механизмы — активизируется местный ангиогенез, в зоне ишемии появляются новые капилляры, снабжающие опухоль необходимыми веществами.
Ангиоэмболизацию в некоторых клиниках проводят в предоперационный период — для предотвращения обильных кровотечений при хирургическом удалении опухоли. Лечить же АМЛ методом ангиоэмболизации нет необходимости, потому что ангиоэмболиза- ция приводит к инфаркту и, как следствие, развивается болевой синдром, асептическое воспаление и т. д.
— Есть ли данные о медикаментозном лечении АМЛ?
— Данные о медикаментозной терапии пока что относятся только к пациентам, у которых АМЛ ассоциирована с наследственным заболеванием — ТС. Недавно FDA (США) разрешило для применения при АМЛ, ассоциированной с ТС, таргетный препарат Афинитор — ингибитор mTOR (мишень рапамицина млекопитающих). В начале мая препарат зарегистрирован в России.
Дело в том, что 70-80 % больных ТС имеют почечные АМЛ. Как правило, опухоли почек у данной категории пациентов множественные, двусторонние, могут достигать значительных размеров, что зачастую не позволяет рассчитывать на успех органосохраняющих операций.
Мутации генов TSC1 и TSC2 ассоциированы с дерегуляцией mTOR (белковый комплекс, участвующий в ряде внутриклеточных цепей передачи сигнала, в том числе задействованных в процессах опухолевого роста и ангиогенеза). В связи с этим mTOR — потенциальная мишень для лекарственного воздействия при АМЛ, ассоциированных с ТС. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 118 больных, пациентов (3-34 года) рандомизировали в соотношении 2:1 на терапию Афинитором или получение плацебо (до 48 мес). В случае роста опухоли допускался перевод больных из группы плацебо на терапию Афинитором. У всех пациентов были двусторонние опухоли, в 40 % случаев ранее проводилось лечение по поводу кровотечений. У 42 % больных в группе Афинитора зарегистрировано уменьшение размеров опухоли, которое сохранялось как минимум 5 мес после окончания лечения. В группе плацебо опухоль не уменьшилась ни в одном наблюдении.
— Каковы перспективы развития методов лечения пациентов с АМЛ?
— Есть такое мнение, что роль хирурга в онкологии сведется к необходимости проводить биопсию, а все остальное будут делать таргетные препараты. Я думаю, что такая оценка роли противоопухолевых препаратов сильно преувеличена. По крайней мере на нашем веку ведущую роль в лечении спорадических АМЛ будет играть именно хирургическое мастерство, совершенствование техники выполнения операции, совершенствование и распространение менее инвазивных способов резекции и т. д.
Отсутствие данных, свидетельствующих о мутациях генов ТС при спорадических опухолях, пока что не позволяет рассчитывать на эффект таргетной терапии, направленной на блок передачи TSC-зависимого сигнала у данной категории больных. Думаю, что дальнейшие генетические исследования внесут ясность или позволят выявить другие перспективные молекулярные мишени для лекарственного лечения спорадических АМЛ.
Беседу записала Алла Солодова, специальный корреспондент газеты «Урология сегодня», корреспондент журнала «Детали мира»
