Внутрипузырное введение доксорубицина как избавиться от жжения

3.3.1 Внутрипузырная химиотерапия

— При лечении пациентов с мышечно-неинвазивным РМП, но с высокой вероятностью развития рецидива в первые 3 мес наблюдения рекомендуется рассматривать назначение адъювантной терапии [15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарии: применяют внутрипузырные инстилляции с такими препаратами, как доксорубицин**, эпирубицин**, гемцитабин, митомицин**. Применение внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению рецидивов, увеличению продолжительности безрецидивного течения, однако не сказывается на частоте прогрессирования процесса и выживаемости.

— Рекомендовано принимать во внимание, что непосредственные послеоперационные инстилляции более эффективны в предупреждении рецидивов, чем какие-либо другие инстилляции, следующие за непосредственной послеоперационной инстилляцией.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

— С целью максимального повышения эффективности ранней послеоперационной инстилляции рекомендовано разработать гибкие условия, позволяющие осуществить инстилляцию как можно раньше, в послеоперационной палате или даже в операционной.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

— Раннюю послеоперационную инстилляцию химиопрепаратов рекомендуется отменять в случаях явной или предполагаемой, интра- или экстраперитонеальной перфорации, которая появляется в большинстве случаев после обширной ТУР, а также в ситуациях, сопровождающихся кровотечением, когда требуется орошение МП.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарии: в данном случае среднему медицинскому персоналу необходимо давать четкие инструкции по контролю над свободным оттоком жидкости по мочевому катетеру после окончания инстилляции.

Необходимость в проведении дальнейшей адъювантной интравезикальной терапии зависит от прогноза рецидива заболевания.

— У пациентов с опухолями Ta с низким риском развития рецидива немедленная однократная химиотерапия рекомендована в качестве полной (завершенной) адъювантной терапии [15].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1A)

Комментарии: данной категории пациентов не требуется лечения до последующего рецидива. Однако для других пациентов однократная немедленная инстилляция является недостаточной из-за высокой вероятности развития рецидива и/или прогрессирования. Метаанализ данных 3703 пациентов, включенных в 11 рандомизированных исследований, показал значительное снижение (на 44%) вероятности развития рецидивов в течение 1 года при использовании химиотерапии по сравнению с ТУР. Это соответствует абсолютной разнице (на 13 — 14%) в количестве пациентов с рецидивами.

— Рекомендуемая продолжительность индивидуальной инстилляции 1 — 2 ч [15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

— Рекомендуется при проведении внутрипузырной химиотерапии использовать лекарственные препараты при оптимальной pH и поддерживать концентрацию препарата в течение инстилляции при снижении потребления жидкости [15].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 2B)

— У пациентов с опухолями TaT1 со средним риском развития рецидивов немедленная однократная химиотерапия рекомендовано продолжить введением вакцины БЦЖ в течение 1 года с использованием полной дозы БЦЖ или дальнейшими инстилляциями химиопрепаратов в течение 1 года (максимальная продолжительность) [15].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 2A)

— Рекомендуется принимать во внимание, что БЦЖ-терапия обладает преимущество в эффективности по сравнению с внутрипузырной химиотерапией.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1A)

В раннем послеоперационном периоде пациентам с высоким риском развития рецидива также рекомендовано проведение внутрипузырной инстилляции химиопрепарата.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1A)

Комментарии: метаанализ данных 1476 пациентов показал, что одна немедленная послеоперационная инстилляция химиопрепаратов после ТУР достоверно снижает развитие рецидивов на 11,7% по сравнению с проведением только ТУР. У большинства пациентов (> 80%), вошедших в метаанализ, была единичная опухоль. Аналогичные данные представлены в двух более поздних исследованиях с подгрупповым анализом, согласно которому ранняя послеоперационная инстилляция является наиболее эффективной при опухолях с наиболее низкой тенденцией к рецидивированию, т.е. при единичной первичной или небольших опухолях. Митомицин**, эпирубицин**, доксорубицин** оказывают положительный эффект при отсутствии сравнений эффективности между препаратами.

— Не рекомендована продолжительность внутрипузырной химиотерапии более 1 года [15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарии: остается спорным вопрос о продолжительности и частоте инстилляций химиопрепаратов. Из систематического обзора литературных данных по изучению РМП, где сравнивались различные режимы внутрипузырных инстилляций химиопрепаратов, можно сделать вывод, что идеальная продолжительность и интенсивность режимов остаются неопределенными из-за противоречивых данных. Имеющиеся данные не подтверждают эффективность проведения лечения продолжительностью более 1 года.

Схемы проведения дальнейшей внутрипузырной химиотерапии:

— Митомицин**: 40 мг, первая инстилляция в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6 — 10 доз. Экспозиция — 1 — 2 ч. Частота рецидива после лечения — 10 — 41%.

— Доксорубицин**: 30 — 50 мг ежедневно, N 10 либо 20 — 50 мг 2 — 3 раза в неделю. Частота рецидива — 25 — 56%.

— Эпирубицин**: 30 — 80 мг ежедневно, N 3, 4 дня перерыв, еще 3 инстилляции. Экспозиция — 1 — 2 ч. Частота рецидива после адъювантной ХТ составляет 25 — 56%.

— Гемцитабин#: 1000 — 3000 мг 1 — 2 раза в неделю, N 6. Экспозиция — 1 — 2 ч. Частота полного ответа — 22 — 56% (II стадия исследования).

Источник

Внутрипузырная электрохимиотерапия в лечении поверхностного рака мочевого пузыря

Красный С.А., Суконко О.Г., Поляков С.Л., Жуковец А.Г., Ролевич А.И (Беларусь)

ВВЕДЕНИЕ

Рак мочевого пузыря – одно из частых заболеваний, с которыми встречаются онкоурологи. В структуре онкологической заболеваемости опухоли мочевого пузыря составляют около 4%, а среди онкоурологических заболеваний – примерно 35% [1]. Заболеваемость раком мочевого пузыря увеличивается. Так, в 2002 году заболеваемость этой патологией в Республике Беларусь составила 10,5 на 100 000 населения (3,1% от общего числа заболевших), в то время как в 1991 она была 7,7 на 100 000 (2,8% соответственно). [2]

Наиболее часто встречающийся гистологический тип рака мочевого пузыря – переходноклеточный. Отличительной особенностью этих опухолей является то, что большинство из них (75-85% всех вновь выявляемых опухолей мочевого пузыря) относятся к поверхностным, то есть в стадии Тa, Т1 и Тis (карцинома in situ, CIS). Та – опухоль, ограниченная эпителием; T1 – инвазирующая собственную пластинку, но не мышечный слой мочевого пузыря, карцинома in situ – плоская (не папиллярная) внутриэпителиальная опухоль. Таким образом, при поверхностном раке мочевого пузыря отсутствует инвазия опухоли в мышечный слой мочевого пузыря. Показано, что при таком распространении опухоли регионарные и отдаленные метастазы практически не встречаются, и для лечения таких опухолей вполне достаточно местных воздействий. В большинстве случаев лечение поверхностного рака мочевого пузыря начинают с трансуретральной резекции (ТУР). В зависимости от характеристик группы больных и длительности наблюдения, до 80% поверхностных опухолей рецидивируют и 2-50% прогрессируют в мышечно-инвазивную опухоль [3]. Для предотвращения рецидива и, реже, лечения поверхностного рака мочевого пузыря в настоящее время широко используется внутрипузырная терапия. Существует два основных вида внутрипузырной терапии – химио- и иммунотерапия. Эти два вида лечения отличаются по механизмам действия, по своей эффективности, частоте развития побочных эффектов и их тяжести. Наиболее эффективным иммунологическим препаратом при лечении поверхностного рака мочевого пузыря является вакцина БЦЖ [4]. Несмотря на доказанное многочисленными исследованиями превосходство БЦЖ над различными химиопрепаратами в предотвращении рецидива поверхностного рака мочевого пузыря, считается, что из-за риска развития тяжелых осложнений (БЦЖ-сепсис, инфекционные поражения легких, печени, почек, предстательной железы) БЦЖ следует назначать пациентам с неблагоприятным прогнозом в отношении рецидива и прогрессирования опухоли в мышечно-инвазивный рак [5]. Остальным пациентам после ТУР мочевого пузыря может быть проведен курс внутрипузырных инстилляций различных химиопрепаратов.

ВНУТРИПУЗЫРНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Внутрипузырная химиотерапия исследуется с 60-х гг. ХХ века. Проведено большое количество различных исследований по выяснению эффективности химиопрепаратов, вводимых внутрипузырно, в отношении снижения частоты рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. Большинство этих исследований имело относительно небольшой срок наблюдения (1-3 года). Анализ результатов лечения 5192 пациентов, участвовавших в контролируемых исследованиях внутрипузырной химиотерапии, показал, что под воздействием адъювантного лечения в сроки от 1 до 3 лет число рецидивов в среднем снижается на 14% [6]. ТиоТЭФ, доксорубицина гидрохлорид, митомицин С, эпирубицина гидрохлорид, и этоглюцид – наиболее часто применяемые препараты – уменьшают кратковременную частоту рецидивов среднем на 17%, 16%, 12%, 12%, и 26%, соответственно (таблица 1). Контролируемые сравнительные исследования химиопрепаратов для внутрипузырного использования в целом не сумели продемонстрировать каких-либо существенных различий между отдельными агентами.

Источник

Внутрипузырный электрофорез доксорубицина при поверхностном раке мочевого пузыря. Результаты проспективного рандомизированного исследования

А.И. Ролевич 1 , О.Г Суконко 1 , С.А Красный 1 , А.Г. Жуковец 2

• 1 — отдел онкоурологической патологии, зав. отделом д.м.н. О.Г. Суконко
• 2 — отдел реконструктивно-восстановительной хирургии, зав. отделом д.м.н., проф И.В. Залуцкий

ВВЕДЕНИЕ

По данным канцеррегистра Республики Беларусь [1] заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевого пузыря составила 8,2 на 100000 жителей в 1993 году и 10,5 в 2003 году. В структуре онкологической заболеваемости рак мочевого пузыря занимает около 3%. До 80% впервые выявляемых опухолей мочевого пузыря относятся к поверхностным, то есть в стадии Тa, Т1 и Тis. Несмотря на высокие показатели выживаемости после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря при таком распространении, до 80% поверхностных опухолей рецидивируют и от 2% до 50% прогрессируют в мышечно-инвазивную опухоль [2]. Наиболее эффективным методом лечения, позволяющим уменьшить число рецидивов и частоту прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря, является адъювантное внутрипузырное введение вакцины БЦЖ [3]. Однако применение БЦЖ может сопровождаться значительным количеством побочных эффектов, в том числе – потенциально смертельных осложнений, таких как БЦЖ-сепсис, инфекционные поражения легких, печени, почек, предстательной железы. Таких недостатков лишена внутрипузырная химиотерапия, однако эффективность ее недостаточна [4], поскольку уротелий представляет собой почти непроницаемый барьер для внутрипузырно введенных веществ [5, 6]. Увеличение транспорта лекарственного препарата в стенку мочевого пузыря теоретически может быть достигнуто при использовании электрофореза, что вероятно улучшит результаты внутрипузырной химиотерапии.

Целью данного исследования стала оценка эффективности и токсичности внутрипузырного электрофореза доксорубицина по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапией доксорубицином у больных поверхностным раком мочевого пузыря в рамках проспективного рандомизированного исследования.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

С января 2002 г. по ноябрь 2004 г. в исследование было включено 34 больных поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря Ta/Т1 G1-G2. Всего отобрано 28 мужчин и 6 женщин от 36 до 80 лет (средний возраст 64,1 года).

Критериями отбора больных в исследование служило наличие у них гистологически верифицированного первичного или рецидивного умеренно- либо высокодифференцированного (G1/G2) переходноклеточного рака мочевого пузыря, папиллярный характер опухоли, отсутствие уретерогидронефроза, поражения мочеточника или уретры, отдаленных либо регионарных метастазов, внутрипузырного применения доксорубицина в анамнезе, а также информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Перед включением в протокол пациенты проходили стандартное обследование, которое включало физикальное, лабораторные исследования, УЗИ почек и мочевого пузыря, экскреторную урографию, цистоскопию с биопсией.

Перед рандомизацией 18-ти больным была выполнена ТУР мочевого пузыря, в ходе которой удалялись все видимые опухоли, кроме маркерной (1-ая категория пациентов). Маркерной опухолью служила папиллярная опухоль на ножке без признаков инфильтративного роста до 1 см в наибольшем измерении, распложенная в удобном для наблюдения месте (задняя стенка мочевого пузыря, треугольник Льето). Вторую категорию пациентов составили 8 больных с рецидивными одиночными папиллярными опухолями мочевого пузыря до 2 см в наибольшем измерении, кроме того в исследование включено 8 больных с множественными (не более 5) поверхностными переходноклеточными опухолями мочевого пузыря с наибольшей опухолью менее 2 см (3-я категория). Этим больным перед рандомизацией выполнялась цистоскопия с биопсией. Расположение опухолей и их размеры фиксировались на схеме мочевого пузыря. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1 – Характеристика больных в зависимости от группы.

Количество больных (n) 17 17 Средний возраст (мин. — макс.) 64,1 (35 — 80) 64,0 (45 — 78) Пол (M / Ж) 14 / 3 14 / 3 Категория 1 — маркерная опухоль, n 9 9 Средний размер опухоли, мм 5,6 ± 2,0 4,8 ± 1,7 Стадия Та / Т1 4 / 5 6 / 3 Дифференцировка G1 / G2 3 / 6 4 / 5 Первичная / рецидивная опухоль 4 / 5 5 / 4 Категория 2 — солитарная опухоль, n 4 4 Средний размер опухоли, мм 15,0 ± 14,5 12,8 ± 9,3 Дифференцировка G1 / G2 3 / 1 2 / 2 Частота рецидивирования (рец / год) 1,6 ± 0,8 1,9 ± 1,8 Категория 3 — множественные опухоли, n 4 4 Средний размер опухолей, мм 4,5 ± 2,2 3,5 ± 1,9 Дифференцировка G1 / G2 2 / 2 3 / 1 Первичная / рецидивная опухоль 1 / 3 1 / 3 Среднее количество опухолей (мин. — макс.) 2,8 (2 — 5) 2,5 (2 — 3)

После получения гистологического ответа проводилась рандомизация. Для достижения равномерного распределения больных в каждой группе пациенты из 1, 2 и 3 категории рандомизировались раздельно, то есть осуществлялась стратификация этих больных в зависимости от категории. После рандомизации больные распределялись в две группы. В группе А (исследуемая) 17 больным проводился курс внутрипузырного электрофореза доксорубицина, который начинался через 7-14 дней после ТУР. В ходе процедуры в асептических условиях мочевой пузырь катетером освобождается от мочи и дважды промывается дистиллированной водой с целью максимального удаления электролитов мочи. На надлобковую область и область крестца крепились 2 плоских электрода (катоды) площадью 60 см2 каждый, что позволяло снизить плотность тока на коже. В мочевой пузырь по катетеру вводился раствор 50 мг доксорубицина в 150 мл дистиллированной воды. Затем в просвет катетера вводился внутрипузырный электрод (анод) таким образом, что его рабочая часть находилась напротив отверстия в катетере. Катоды и анод присоединялись к аппарату для электротерапии ДТГЭ-70-01. Включался электрический ток и его сила медленно (в течение 1 мин) увеличивалась от 5 до 15 мА. Процедура длилась 20 мин, после чего мочевой пузырь опорожнялся, и катетер извлекался. Курс лечения состоял из 6 процедур с интервалом 7 дней. У 17 больных (группа Б – контроль) через 7-14 дней после ТУР проводился курс внутрипузырной химиотерапии, состоящий из 6 еженедельных инстилляций 50 мг доксорубицина, растворенного в 50 мл физиологического раствора (1мг/мл) на 1 час.

Оценка результатов лечения производилась путем сравнения объективного эффекта лечения в исследуемых группах, а также вычисления показателей безрецидивной выживаемости больных.

Для оценки эффекта через 14-21 дней после завершения лечения выполнялась цистоскопия, резекция всех видимых остаточных опухолей. Объективный эффект классифицировался как (1) полная регрессия – исчезновение единичной опухоли либо исчезновение всех множественных опухолей, (2) частичная регрессия – большее или равное 50% уменьшение единичной опухоли, исчезновение половины и более множественных опухолей либо большее или равное 50% уменьшение всех множественных опухолей, (3) стабилизация – уменьшение опухолей менее чем 50% и (4) прогрессирование – выявление стадии более, чем Т1, появление новой опухоли. Сравнение количества полных и частичных регрессий в двух группах проводилось с помощью χ2 теста.

Для оценки токсичности лечения у всех больных после курса лечения фиксировались побочные эффекты. Достоверность различий в частоте осложнений вычислялась при помощи χ2 теста. У первых 12 больных (по 6 из каждой группы) перед каждой внутрипузырной инстилляцией или сеансом электрохимиотерапии выполнялся анализ периферической крови с подсчетом количества лейкоцитов и тромбоцитов.

После оценки эффекта и резекции остаточных опухолей за больным устанавливалось наблюдение, которое включало сбор жалоб, физикальное обследование и цистоскопию каждые 3 месяца в течение первых 2 лет после лечения и далее 1 раз в 6 месяцев. При выявлении рецидива, лечение проводилось с учетом клинической ситуации. Безрецидивная выживаемость рассчитывалась по методу Каплана-Мейера, достоверность различий вычислялась при помощи log-rank теста.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего проведено 87 сеансов внутрипузырного электрофореза и 85 внутрипузырных инстилляции доксорубицина. Все шесть сеансов лечения удалось провести 10 больным из группы А и 9 из группы Б (таблица 2). У первых шести больных (по 3 из каждой группы) лечение ограничилось четырьмя процедурами согласно плану лечения. У первых шести больных (по 3 из каждой группы) было проведено по 4 процедуры, в дальнейшем с учетом того, что больные переносили лечение удовлетворительного, было решено увеличить число процедур до 6. У 4 больных из группы А и 5 из группы Б курс лечения был прерван из-за развившихся осложнений. Причиной отказа от продолжения лечения в 8 случаях был умеренный/выраженный химический цистит и в 1 – ожог дна мочевого пузыря из-за соприкосновения с уретральным катетером во время проведения внутрипузырного электрофореза. В последнем случае противовоспалительное лечение привело к купированию симптомов и нормализации цистоскопической картины в течение двух недель.

Таблица 2 – Количество проведенных сеансов лечения в зависимости от группы.

3 2 1 4 4* 7* 5 1 0 6 10 9 Всего больных/сеансов 17/87 17/85

*У трех больных из каждой группы проведено 4 сеанса лечения по плану.

Непосредственный эффект лечения оценен у всех 34 больных. В группе Б наблюдалось 6 (35,3%) полных и 2 (11,8%) частичные регрессии опухолей, в 9 (52,9%) случаях эффекта не отмечено. В исследуемой группе полное исчезновение опухоли(ей) с отрицательными данными биопсии отмечено у 11 (64,7%) больных, у 3 больных (17,6%) наблюдались частичные регрессии опухолей и в 3 (17,6%) случаях – стабилизация (таблица 3). Случаев прогрессирования, определяемых как появление новой опухоли либо мышечной инвазии, не было. При сравнении частоты полных регрессий достоверных различий не выявлено (рχ2 = 0,086), если сравнивать частоту объективного эффекта (полные и частичные регрессии) в двух группах, выявлено достоверное преимущество исследуемой схемы лечения по сравнению с контролем (рχ2 = 0,031).

Таблица 3 – Объективный эффект лечения в зависимости от группы.

Группа А (исследуемая) 17 11 3 14 3 Группа Б (контроль) 17 6 2 8 9 pχ2 0,084 0,031

Примечание: N – количество больных; ПР – полная регрессия; ЧР – частичная регрессия; СТ – стабилизация.

После внутрипузырного электрофореза доксорубицина системных побочных эффектов, включая гематологические нарушения, не отмечалось. Достоверных различий в частоте местных побочных эффектов (поллакиурия, химический цистит) не выявлено, последние наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах больных (таблица 4). В 2 случаях развились выраженные химические циститы (1 – после электрофореза, 1 – в контрольной группе), потребовавшие противовоспалительного и симптоматического (холинолитики) лечения, что привело к нормализации мочеиспускания в течение 1 – 1,5 недели. Таким образом, местные побочные эффекты (в основном химический цистит) были умеренными и сопоставимы в обеих группах.

Более трех месяцев после лечения наблюдались 32 больных. За 16 больными из контрольной группы и 16 из исследуемой осуществлялось наблюдение на протяжении от 3 до 36 мес. (в среднем 14,8 мес.). В течение этого периода у 6 больных из контрольной группы выявлены рецидивы рака мочевого пузыря, в исследуемой группе рецидивы диагностированы только в 2 случаях. Безрецидивная выживаемость в двух группах (метод Каплана-Мейера) представлена на рис. 1. Двухлетняя безрецидивная выживаемость в группе А составила 75,0±15,0%, по сравнению с 51,9±15,4% в группе Б. Различия в безрецидивной выживаемости оказались достоверны (plog rank=0,049).

Таблица 4 — Количество осложнений в исследуемой и контрольной группах.

Число пациентов/процедур 17/87 17/85 Гематологические реакции (лейкопения, тромбоцитопения) 0 0 Поллакиурия 8 10 Химический цистит, умеренный 3 5 Химический цистит, выраженный 1 1 Электрохимический ожог мочевого пузыря 1 0 Гематурия 0 1 Лечение прервано из-за осложнений 4 5

ОБСУЖДЕНИЕ

Использование электрофореза – электрокинетического перемещения заряженных (ионных) молекул в электрическом поле – для усиления транспорта лекарственных веществ в патологически измененные ткани имеет долгую историю в медицине. В отличие от пассивной диффузии лекарственного препарата, зависящей от градиента концентрации, электрофорез намного более эффективен и, прежде всего, зависит от силы тока и количества подведенного электричества. Положительные ионы лекарственного средства вводятся в ткань анодом (положительный электрод), отрицательные – катодом (отрицательный электрод) [7]. Транспорт незаряженных растворов усиливается двумя дополнительными электрокинетическими явлениями – электроосмосом – транспортом неионизированных молекул в качестве оболочек гидратации ионизированных частиц, и электропорацией – увеличенной проницаемости тканей под воздействием электрического поля. Чтобы объединить все эти биофизические явления был предложен термин «лекарственный электрофорез».

До недавнего времени, лекарственный электрофорез преимущественно использовался для увеличения пенетрации лекарственных средств через кожу. В последние годы появились сообщения о том, что внутриполостной электрофорез может расширить возможности лекарственного электрофореза. Поскольку пассивная диффузия внутрипузырно введенных веществ в стенку мочевого пузыря через уротелий незначительна [5, 6], усиление этого процесса может дать возможность улучшить результаты лекарственной терапии болезней мочевого пузыря.

В 1988 г. K. Thiel впервые сообщил о внутрипузырном электрофорезе положительно заряженного препарата профлавина – хромосомного токсина – для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря [8]. Этот автор описал специально разработанный внутрипузырный анод и циркулярный внешний катод. В исследовании K. Thiel из 15 пациентов в течение 1 года рецидива не наблюдалось у 40% больных. Местной или системной токсичности не выявлено.

В последующем был проведен ряд экспериментальных исследований, подтверждающих концепцию увеличения транспортировки лекарственных средств через уротелий в более глубокие слои стенки мочевого пузыря (детрузор) с помощью лекарственного электрофореза [9 — 11]. Так, S. Di Stasi и соавт. показали значительное увеличенные скорости переноса митомицина С и оксибутинина в жизнеспособную стенку мочевого пузыря под воздействием электрофореза [12, 13]. Лабораторные исследования с использованием препаратов мочевого пузыря человека продемонстрировали, что лекарственный электрофорез увеличивает транспорт митомицина C через уротелий в 6-9 раз по сравнению с пассивной диффузией [14]. Также было показано на животных, что карциноматозные области уротелия в 100 раз более проницаемы для воды и электролитов, чем нормальный уротелий [6]. Весьма вероятно, что карциноматозные области обладают меньшим электрическим сопротивлением, чем нормальный уротелий и, таким образом, отмечается некоторая специфичность для введения препаратов в эти области.

Кроме того, несколько клинических исследований продемонстрировало, что внутрипузырный электрофорез местно-анестезирующих средств приводит к анестезии мочевого пузыря, достаточной для выполнения различных эндоскопических операций (трансуретральная резекция опухолей мочевого пузыря, инцизия шейки мочевого пузыря, гидродистензия мочевого пузыря) [9, 15-20]. Клинические и цистометрические результаты лекарственного электрофореза бетанехола (bethanechol) значительно превосходили таковые после инстилляции бетанехола без электрофореза [11]. Лекарственный электрофорез лидокаина значительно уменьшал боль, связанную с последующим внутрипузырным введением капсаицина для лечения интерстициального цистита, а также фактически устранял спастические сокращения мочевого пузыря по сравнению с пассивной диффузией лидокаина [15].

В нескольких исследованиях было показано, что лекарственный электрофорез митомицина С может увеличить эффективность этого цитотоксического препарата в лечении поверхностного рака мочевого пузыря (таблица 5). С. Riedl и соавт. [21] провели 91 процедуру 22 пациентам с существующими опухолями мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом и получили 56,6% полных регрессий. Лекарственный электрофорез митомицина C хорошо переносился пациентами, и частота побочных эффектов была довольно низкой (у 4,4% больных умеренная болевая реакция в течение лечения, у 14,3% симптомы нижних мочевых путей в течение менее 24 часов после электрофореза и у 2,2% пациентов в течение более 24 часов). Ни один из этих побочных эффектов не требовал прекращения лечения.

В исследовании M. Brausi и соавт. [22] на модели маркерных опухолей эффективность электрохимиотерапии митомицином (20 минут) была примерно равна эффективности внутрипузырных инстилляций митомицина (2 часа) (частота полных регрессий, полученная в обоих группах составила 40%). Частота рецидивов у ответивших на лечение пациентов была выше в группе инстилляций митомицина (60%) чем в группе электрохимиотерапии (33%). Время до появления рецидива было больше в группе электрохимиотерапии митомицином (в среднем 14,5 месяцев против 10 месяцев). Из-за малого числа пациентов определенные выводы сделать невозможно. Однако, снижение частоты рецидивов и более продолжительный безрецидивный интервал, наблюдаемый в группе пациентов, леченных с использованием электрохимиотерапии можно объяснять большим проникновением митомицина вглубь стенки мочевого пузыря под воздействием электрического тока. Поскольку электрофорез увеличивает транспорт митомицина в 6-9 раз по сравнению с пассивной диффузией, становится возможным развитие системных побочных эффектов. Однако в этом исследовании не наблюдалось существенной системной токсичности или изменений в анализе крови в двух группах пациентов.

Таблица 5 – Ранние исследования внутрипузырной электрохимиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря.

Thiel К., 1988 15/0 4 А – – 40% без рецидива в течение 1 года Riedl C. et al., 1998 22/0 4 (1-9) А – – 56,6% без рецидива 4-26 мес. (в ср. 14,1 мес.) Brausi M. et al., 1998 15/13 8 М 6/15 (40,0%) 5/12 (41,6%) Без рецидива 40% (ВПЭФ) против 33% (контроль) через 7,6 и 6,0 мес. Colombo R. et al., 2001 15/36 4 М 6/15 (40,0%) 10/36 (27,8%) –

Сокращения: ВПЭФ – внутрипузырный электрофорез; ПР – полная регрессия; А – адъювантная терапия после ТУР; М – маркерные опухоли.

R. Colombo с соавт. [23] в своем пилотном исследовании провели лекарственный электрофорез митомицина С 15 пациентам с поверхностным раком мочевого пузыря. Схема лечения отличалась от исследования M. Brausi и соавт. тем, что проводилось 4 сеанса электрофореза вместо 8. В группе электрохимиотерапии получено 40% полных регрессий по сравнению с 27,8 % при лечении только митомицином. Существенной токсичности терапии не отмечено. Таким образом, эффективность электрофореза митомицина не снижалась при уменьшении числа процедур, в то время как эффект инстилляций митомицина снизился с 41,6% до 27,8% при проведении 4 инстилляций по сравнению с 8 в исследовании M. Brausi и соавт. [22]. Данное исследование также демонстрирует эффективность электрофореза химиопрепарата по сравнению с обычными инстилляциями. Малое число больных не позволило показать достоверность различий в эффекте указанных методов лечения.

В сентябре 2003 г были сообщены результаты исследования III фазы, посвященного сравнению эффективности БЦЖ, электрофореза митомицина С и внутрипузырных инстилляций митомицина С при лечении поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [24]. В исследование было включено 108 больных, которые рандомизировались в три группы. В зависимости от группы проводился 6-недельный индукционный курс БЦЖ, электрофореза митомицина С или инстилляций митомицина С, при неэффективности первого курса, проводился повторный 6-недельный курс, в случае полного эффекта выполнялось 10 ежемесячных поддерживающих процедур. Эффективность электрофореза митомицина примерно в 2 раза превосходила таковую при пассивной диффузии химиопрепарата. Так, полный эффект через 3 и 6 месяцев был соответственно 53% и 58% для электрохимиотерапии и 28% и 31% для внутрипузырной химиотерапии митомицином. Напротив, результаты внутрипузырного электорофореза и иммунотерапии БЦЖ были сходны: полный эффект через 3 и 6 месяцев был соответственно 56% и 64% в группе БЦЖ. Таким образом, был сделан вывод, что при раке мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом электрохимиотерапия по эффективности значительно превосходит пассивную диффузию химиопрепарата и сравнима с иммунотерапией БЦЖ.

Несмотря на то, что большинство исследований посвящено использованию внутрипузырного электрофореза митомицина С при поверхностном раке мочевого пузыря, для изучения мы выбрали доксорубицин, поскольку этот препарат достаточно хорошо изучен, эффективен при поверхностном раке мочевого пузыря, обладает необходимым для движения в электрическом поле слабоположительным зарядом, а также стабилен в слабо-кислой среде, которая образуется возле анода [25]. Электрофорез с доксорубицином уже испытывался в ряде исследований по лечению злокачественных опухолей других локализаций. Так, M. Luxenberg и T. Guthrie применили электрофорез доксорубицина и цисплатина у 8 больных с периорбитальным раком кожи или базалиомой, отказавшихся от хирургического лечения, и наблюдали полный или частичный эффект у 8 из 9 опухолей [26]. Группа иследователей из клиники Karolinska в Стокгольме провела электрофорез адриамицина, введенного внутриопухолево или внутривенно, 14 пациентам с метастатическими опухолями легких либо раком легкого, не подлежащим специальному лечению, и получили положительный эффект у значительной части этих больных [27].

Наше исследование подтверждает эффективность внутрипузырной электрохимиотерапии, причем использование доксорубицина вместо митомицина C по всей видимости не снижает эффективности лечения. Так, при сравнении представленных результатов с данными M. Brausi с соавт. [22] и R. Colombo с соавт. [23] видно, что использование 4-8 сеансов внутрипузырного электрофореза митомицина С приводит к полной регрессии маркерной опухоли в 40,0% случаев по сравнению с 64,7% при применении доксорубицина. Необходимо отметить, что эффективность лечения в контрольной группе также была различной. В нашем исследовании она составила 35,3%, что оказалось несколько выше, чем при использовании 4 инстилляций митомицина С (27,8%), но ниже, чем при применении 8 инстилляций митомицина (41,6%).

Как и в предыдущих работах, отмечающих хорошую переносимость метода, в нашем исследовании токсичность внутрипузырной электрохимиотерапии была умененной и существенно не отличалась для двух групп. Системные побочные эффекты и гематологическая токсичность, связанные с возможной абсорбцией препарата в кровоток не отмечались, как и в аналогичных исследованиях с использованием митомицина С. Тем не менее, в двух исследованиях показано, что уровни лидокаина в крови после лекарственного электрофореза находились в пределах от неопределяемого до приблизительно одной трети от терапевтической концентрации [16, 17]. Кроме того, фармакокинетические исследования с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии [24, 28] продемонстрировали увеличение концентрации митомицин С в крови в 5,5 раз и в уротелии в 3,7 раз под влиянием электрофореза. Это позволяет утверждать, что в ходе лекарственного электрофореза может происходить минимальное, но клинически незначительное системное введение лекарственного средства.

Наше исследование проведено на существующих поверхностных опухолях мочевого пузыря с промежуточным прогнозом, в том числе на маркерных опухолях. Необходимо отметить, что данный тип проведения исследования рекомендован Европейской Организацией по Исследованию и Лечению Рака (EORTC) как наиболее эффективный дизайн исследования II фазы при изучении внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря, требующий возможно минимального количества больных. Безопасность такого вида исследований подтверждена в мета-анализе EORTC [29].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты исследования показывают, что внутрипузырный электрофорез доксорубицина более эффективен по сравнению со стандартной внутрипузырной терапией, что выражается в большем количестве объективных ответов на лечение (82,4% против 47,1%) и увеличении двухлетней безрецидивной выживаемости после окончания терапии (75,0±15,0% против 51,9±15,4%). Внутрипузырный электрофорез доксорубицина удовлетворительно переносится больными, частота побочных эффектов существенно не отличалась в обеих группах. Эти предварительные результаты говорят о перспективности данного метода и диктут необходимость проведения дальнейших исследований.

Источник